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目的：药物依赖(drug dependence)是一种慢性、复发性的脑疾病，可引起大脑发生病理性变化。一旦成瘾，则成瘾者往往表现对依赖药物的强烈渴求，导致他们不顾后果地继续滥用药物而不可自拔。在我国滥用的毒品主要是阿片类物质，其所致的耐受和躯体依赖相关的因素不仅包括内源性阿片类物质，阿片受体及其受体后信号转导系统功能状态的适应性变化，还包括其他一些神经递质及其受体后信号转导功能状态的适应性改变。环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP) 作为细胞内重要的第二信使，在介导阿片类物质依赖和戒断中发挥着重要的作用。阿片类物质躯体依赖牵涉多个脑区、多系统的适应性变化，其中谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)能神经系统也包括在内。褪黑素(melatonin，MT)作为中枢神经系统内一种重要的神经内分泌激素，对于维持脑内各项生理功能的稳态，发挥着重要作用。以往研究发现MT具有减弱小鼠对吗啡和海洛因身体依赖性的作用，但具体机制尚不清楚。本实验通过观察MT对吗啡依赖大鼠催促戒断反应的作用，及其对吗啡戒断大鼠间脑、大脑额叶皮质内cAMP和cGMP，脑桥、中脑、海马、间脑和纹状体内Glu和GABA含量变化的影响，以探讨MT缓解吗啡戒断症状可能的机制。实验方法：健康Wistar大鼠100只，体重250～280g，<WP=5>雌雄各半，随机分组：生理盐水对照组(NS组)、单纯吗啡依赖组(MOR组)、纳洛酮催促戒断组(NAL组)、褪黑素三个剂量治疗组(MT25、MT50、MT100组)。以剂量递增法连续5天皮下注射吗啡建立吗啡依赖模型，以纳洛酮单次腹腔注射建立吗啡催促戒断模型。采用体重减轻实验和跳跃试验观察MT缓解吗啡催促戒断反应的作用；实验结束后活杀大鼠取不同脑区，用放射免疫法(RIA)检测间脑和大脑额叶皮质cAMP和cGMP含量；用高效液相色谱(HPLC)测定脑桥、中脑、海马、间脑和纹状体内Glu和GABA的含量。用SPSS10.0统计软件对实验数据进行分析，以P<0.05为差异有显著性。结果1 MT对吗啡依赖大鼠催促戒断反应的作用1.1 MT对吗啡催促戒断大鼠跳跃反应的抑制作用吗啡依赖大鼠催促戒断后15min内跳跃次数(33.4±5.95次)明显多于依赖组(P<0.01)，MT25组大鼠跳跃次数较NAL组明显减少(22.6±5.02次，P<0.01)，MT50组和MT100组跳跃次数分别较MT25组和MT50组进一步减少(16.7±3.06次和11.6±3.66次，P<0.01和P<0.05)。三种不同剂量的(25 mg·kg－1、50 mg·kg－1和100 mg·kg－1)MT均可使吗啡戒断大鼠的跳跃次数明显减少，并在此剂量范围内褪黑素对大鼠跳跃反应的抑制作用呈剂量依赖性。1.2 MT对吗啡催促戒断大鼠体重减轻的抑制作用NS组和MOR组大鼠体重分别减轻了0.9±0.57g和1.1±0.57g；戒断1h后，NAL组大鼠体重与MOR组比较显著下降(12.1±3.0g，P<0.01)，MT25组大鼠体重下降减少(10.2<WP=6>±2.97g，与NAL组比较P<0.05)，MT50组大鼠体重下降7.5±1.27g(与NAL组和MT25组比较P<0.01)，而MT100组大鼠体重则下降了5.1±2.56g(与NAL组比较P<0.01，与MT50组比较P<0.05)。三种不同剂量的(25 mg·kg－1、50 mg·kg－1和100 mg·kg－1)MT均可显著抑制戒断后1h大鼠体重的下降。2 MT对吗啡催促戒断大鼠间脑和大脑额叶皮质cAMP和cGMP含量的影响2.1 MT对吗啡催促戒断大鼠间脑和大脑额叶皮质cAMP含量的影响吗啡依赖大鼠间脑cAMP含量较NS组显著增高(P<0.05)，催促戒断后cAMP含量较MOR组无明显差异(P>.05)，MT 100mg·kg－1急性治疗可使催促戒断后间脑中cAMP含量明显降低(P<0.01)；而大脑额叶皮质内cAMP含量在各组之间无明显差异(P>.05)。2.2 MT对吗啡催促戒断大鼠间脑和大脑额叶皮质cGMP含量的影响吗啡依赖大鼠间脑cGMP含量较NS组显著降低(P<0.01)，催促戒断后cGMP含量较MOR组无明显差异(P>.05)，MT 100mg·kg－1急性治疗可使催促戒断后间脑中cGMP含量明显升高(P<0.05)；而大脑额叶皮质内cGMP含量在各组之间无明显差异(P>.05)。3 MT对吗啡催促戒断大鼠脑桥、中脑、海马、间脑和纹状体内Glu和GABA含量的影响3.1MT对吗啡催促戒断大鼠脑桥、中脑、海马、间脑和纹状体内Glu含量的影响 <WP=7>MOR组大鼠脑桥Glu含量与NS组相比显著升高(P<0.01)，中脑、海马、间脑和纹状体则未见明显变化(P>.05)；催促戒断后上述脑区Glu含量均显著升高(P<0.05或P<0.01)；MT 100mg·kg－1急性治疗可使上述相关脑区Glu含量较NAL组显著降低(P<0.05或P<0.01)。 3.2MT对吗啡催促戒断大鼠脑桥、中脑、海马、间脑和纹状体内GABA含量的影响MOR组大鼠脑桥、中脑、间脑和纹状体GABA含量较NS组有不同程度的升高(P<0.05或P<0.01)；催促戒断后脑桥、中脑、海马、间脑和纹状体GABA含量显著下降(P<0.05或P<0.01)；MT100组上述相关脑区GABA含量则显著上升(P<0.05或P<0.01)。结论： MT可能通过调节相关脑区内cAMP、cGMP、Glu和GABA的含量来实现缓解吗啡依赖大鼠催促戒断反应的作用。