WHO报告显示，1985年全球有3千万糖尿病患者，1995年达1.35亿，2000年底为1.51亿，预测到2025年将达到3亿，而其中95％为2型糖尿病(T2DM)患者。目前我国糖尿病患者已达到3000万人，占全世界1／5，2型糖尿病所占比例大约亦为95％。只有加强糖尿病病因研究，探讨发病机理和防治方法，积极实施一级预防，才能避免我国糖尿病发病率、患病率和死亡率在今后的10-20年里出现急剧上升的现象，降低其对社会的危害。由于2型糖尿病是公认的复杂性状疾病之一，具有高度的遗传异质性和复杂的环境危险因素，在2型糖尿病家系人群中开展有关发病机理的遗传流行病学研究，尤其是针对其遗传模式和易感基因单核苷酸多态性(SNPs)的研究，对2型糖尿病的一级预防、高危险人群筛查具有重要的理论和实践意义。 第一部分 2型糖尿病家系人群的现况研究 以1998年-2001年为收集期限，收集可用于系统研究2型糖尿病遗传和环境危险因素的家系人群，进行问卷调查和实验室检测。对家系人群特征及危险因素进行分析。主要结果如下： 1．2型糖尿病家系的收集 研究期限内共收集到侯选2型糖尿病家系140个，全部非患者采血做OGTT确认，并对新老患者用免疫学方法、系谱分析和分子生物学方法排除1型糖尿病、MODY型和线粒体遗传阳性家系。共收集到有2个或2个以上2型糖尿病患者的家系115个。 2．家系人群特征的研究 南京医科大学硕士学位论文 上述＊ 5个家系先证者亲属中 2型糖尿病患病率为 38．23％，新检出率为8．77％。两代以上有患者的家系数占59．130，先证者同胞患病率为48．37％。患病率有随年龄增长而增加的趋势（Xz舱一sl．640，P＝0．000），不同性别组的患病率和新检出率差异无显著性（P＝0．389，P－0．202），在 ＊ 5个家系中来观察到有统计学意义的母系效应（／二3＊8 l， P－0＊55）。3．家系人群的危险因素研究 单因素分析发现：既往高体重、家庭收入下降、高血压史、冠。工病史、高血脂、肥胖、腰臀比超标和腰围超标可能是危险因素。全体患者的多因素分析发现年龄、高血脂史、高血压史和腰臀比超标为独主危险因素；而新诊断患者中仅发现高血压为独立危险因素（OR＝6．068，95％CI：l．697－ZI．689）。糖尿病患者早期的胰岛素抵抗指数和胰岛素敏感指数即已经发生显著改变（P＝0．000），后期各项胰岛功能及胰岛素抵抗指数均有显著改变（P－0刀00）。 第二部分2型糖尿病的遗传流行病学研究 由于2型糖尿病是一个复杂性状疾病，具有高度的遗传异质性，寻找致病基因难度较大。为了排除遗传背景不同引起的混杂作用的干扰，为后续的基因定位工作提供一个遗传背景相对单纯的人群，对第一部分收集的115个家系采用遗传流行病学方法分析该病的遗传模式。主要结果如下：1．2型糖尿病家系人群遗传模式的研究 对家系人群用 Falconer法估算遗传度，N Penrose法进行多基因分析，并用 S．A．GE．－REGD软件拟合A型回归 LOgistiC模型进行复合分离分析。结果表明，115 个家系的2 型糖尿病遗传度为83．42％t4．91％，提示在这些家系中可能有显性主基因存在。多基因分析研究表明，在该人群中二型糖尿病因存在隐性遗传和多基因遗传两种模式。复合分离分析拒绝单纯环境模型、非传递模型、共显性模 2 南京医科大学硕士学位论文型。接受隐性模型和显性模型，而隐性模型为最佳遗传模式。2型糖尿病在以上分析中表现出高度的遗传性和遗传异质性。2．2型糖尿病家系人群患者遗传异质性的研究 用多个样本比较的秩和检验分析2型糖尿病家系人群中患者某些数量特征的异质性。发现敏感指数、分。必功能、p细胞功能、胰岛素抵抗指数和体质指数、腰围在不同家系患者中的差异有显著性，发病年龄和腰臀比的差异则没有显著性。用双峰检验对上述数量特征的分布进行分析，未发现患者中存在双峰分布。亲属间相关分析发现，先证者与其患病亲属在低分。必功能、低p细胞功能、超标腰围的联系有显著性。3．2型糖尿病与高血压、高血脂及肥胖的遗传学联系的研究 采用S人．GE．－ASSOC的回归模型研究2型糖尿病与高血压、高血脂及巴胖的若干性状的遗传学联系。分别计算调整胰岛素抵抗指数（Homa IR）、年龄前后b4各性状指标6t遗传度，并检验Homa IR与性状关联的统计学意义。结果显示收缩压、舒张压、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白、体质指数、腰臀比与 Homa IR的关联均有统计学意义，提示该人群中血压、血脂、肥胖的状态与胰岛素抵抗有关。 第三部分 磺酸胶类药物受体（SURI）基因多态性与 2型糖尿病遏传易感性关系的研究 在上述家系人群中，于2001《002年随访了46个家系，共计225人，再次进行了问卷调查和实验室检测。采用KR技术和限制性长度多态性方