【摘 要】
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阿霉素（doxorubicin,DOX）是一种广谱抗肿瘤药物,但是其水溶性差,在肿瘤部位富集程度低,仅有少量的DOX能够进入细胞核发挥作用。因此,构建一种可以将DOX直接递送到细胞核的载药纳米体系至关重要。本论文选用生物可降解的树枝状大分子聚酰胺胺（polyamidoamine,PAMAM）作为核心骨架,通过共价结合的方式在其表面嫁接聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）,以降
【基金项目】
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深圳市科技创新委员会（JCYJ20170818110340383）；
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阿霉素（doxorubicin,DOX）是一种广谱抗肿瘤药物,但是其水溶性差,在肿瘤部位富集程度低,仅有少量的DOX能够进入细胞核发挥作用。因此,构建一种可以将DOX直接递送到细胞核的载药纳米体系至关重要。本论文选用生物可降解的树枝状大分子聚酰胺胺（polyamidoamine,PAMAM）作为核心骨架,通过共价结合的方式在其表面嫁接聚乙二醇（polyethylene glycol,PEG）,以降低PAMAM的阳离子毒性。在聚乙二醇化的PAMAM表面修饰特异性配体核定位序列-酶响应四肽-吗啉复合物（PKKKRKV-GFLG-Mp,PGM）,并利用物理吸附的方式将DOX上载到PAMAM的内部空腔,制成一种p H/酶双重刺激响应性载药纳米体系DOX/PAMAM-PEG-PGM。接着,对载药纳米体系的组成、表面电位、形貌以及粒径分布等进行了表征,结果表明成功合成了电位+5.64±0.16 m V、粒径67.81±2.69 nm的球形载药纳米体系。该载药纳米体系的理化性能完全符合设计要求,并且可通过三重靶向将DOX递送到肿瘤细胞核。首先,DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系通过高通透性和滞留（enhanced permeability and retention,EPR）效应被动地靶向肿瘤组织。然后,通过p H刺激响应性小分子Mp与细胞膜发生静电吸引,促进了载药纳米体系在肿瘤细胞中的积累。最后,当载药纳米体系内化到细胞中时,溶酶体中的组织蛋白酶B水解PGM复合物上的GFLG四肽,核定位序列PKKKRKV（nuclear localization sequence,NLS）暴露,载药纳米体系在核定位序列的介导下,实现细胞核靶向递送。通过对纳米载体的药物上载能力以及载药纳米体系的药物释放行为的研究发现,PAMAM-PEG-PGM纳米载体具有较高的药物上载率（73.33%）,且在含有木瓜蛋白酶的酸性介质中,DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系呈现先缓释后突释的释放模式,进而避免药物的提早释放,增加了药物的利用率。以Hep G2为模型细胞进行体外细胞实验,细胞摄取结果显示,在酸性p H条件下,DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系中Mp的电荷切换可提高该体系与细胞的亲和力,促进了载药纳米体系在肿瘤细胞中的积累;细胞核定位研究表明,DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系进入细胞后,在核定位序列的介导下,可进一步将DOX运送至细胞核;体外细胞毒性研究结果显示具有靶向细胞核功能的刺激响应性载药纳米体系DOX/PAMAM-PEG-PGM对肝癌细胞具有较强的细胞杀伤力。建立荷H22肝肿瘤的BALB/c小鼠模型,进一步探究DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系在体内的靶向性和抗肿瘤作用。结果表明,PAMAM-PEG-PGM纳米载体在体内可优先聚集在肿瘤部位;同时,DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系在体内表现出良好的抗肿瘤功效,肿瘤抑制率为88.47%。综上所述,本研究设计的DOX/PAMAM-PEG-PGM载药纳米体系通过将DOX聚集在细胞核中,在体外和体内均有效地增强了对肝癌细胞的细胞毒性,为DOX的细胞核靶向递送提供了一种新颖且有前途的思路。
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