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背景:卡尔曼综合征(KallmannSyndrome，KS)是一种先天性促性腺功能低下和嗅觉缺失联合出现的复杂遗传病。其主要致病机制和胚胎早期促性腺激素释放激素(gonadotropinreleasinghormone，GnRH)神经元和嗅神经元共享的神经迁移通路出现障碍有关。临床上以散发病例居多，家族遗传型仅占总数的1/3，其中常染色体遗传约占89％，X连锁遗传约占11％。该病具有高度的临床异质性和遗传异质性，目前已发现10个相关致病基因，分别为KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、CHD7、FGF8、WDR11、NELF、HS6ST1以及SEMA3A，然而这些基因突变仅占KS致病因素的30％左右，仍有70％的致病因素未知。 目的:对卡尔曼综合征患者进行遗传学分析，探讨新的致病机理，拓展卡尔曼综合征的疾病突变谱。 方法: 1、收集了8例卡尔曼综合征患者，针对KAL1基因、FGFR1基因、PROKR2基因、PROK2基因、FGF8基因外显子及其侧翼序列进行聚合酶链式反应(polymerasechainreaction，PCR)并测序; 2、对这8位患者外周血gDNA行多重链接探针扩增技术(multiplexligation-dependentprobeamplification,MLPA)检测卡尔曼综合征相关基因外显子重复或缺失; 3、对符合外显子组测序DNA质量要求的6位患者行外显子组测序(ExomeSequencing); 通过生物信息学分析，确定具有潜在意义的基因突变，并且将这些基因突变位点在从外院收集到的另外44个患者中进行筛查;针对新发现的错义突变，在100个无关正常个体中进行PCR扩增并测序。 结果: 1、在8位患者中未发现KAL1、FGFR1、PROKR2、PROK2、FGF8基因致病突变; 2、在8位患者中行MLPA检测未见相关基因外显子缺失或重复; 3、6位患者外显子组测序结果:每个样品测序数据经过滤后，用于生物信息学分析的平均大小为11G;测序深度大于8×的约占整个数据量的95％;平均测序深度为95×;覆盖度为99.4％;平均每个测序样品测得在蛋白质编码区的非同义突变约为12，000个。 4、以已知的KS致病基因为出发点，建立了每个基因的分子网络。通过生物信息学分析，发现参与硫酸乙酰肝素合成的基因SLC35B2和NDST2具有潜在的意义。在另外44个KS患者中对SLC35B2基因和NDST2基因进行筛查。在50个KS患者中，SLC35B2基因的p.L342V突变出现4次;NDST2基因的p.R159Q、p.V348L、p.Y362C三个突变共出现3次。在100个正常人中均未发现这些位点的突变。 结论: 1、通过外显子组测序、生物信息学分析和统计学分析，发现SLC35B2、NDST2可能为新的卡尔曼综合征致病基因; 2、外显子组测序并联合基因分子网络分析可能是研究多基因、散发性遗传病行之有效的方法之一。