【摘 要】
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基因PIM-1是基因PIM家族（现发现PIM-1、PIM-2、PIM-3）中的一员,该基因可调节细胞的凋亡、分化、增殖等过程,同时其也会影响肿瘤的发生以及形成。PIM-1激酶作为一种全新的具有较高选择性的药物作用靶点,近年来越来越多的研究者开始从事这方面的研究。化合物KY-C002（结构如下图1）是一种优良的小分子PIM-1激酶抑制剂,可用于预防和治疗癌症,自身免疫疾病,过敏反应等疾病,具有很好的
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基因PIM-1是基因PIM家族（现发现PIM-1、PIM-2、PIM-3）中的一员,该基因可调节细胞的凋亡、分化、增殖等过程,同时其也会影响肿瘤的发生以及形成。PIM-1激酶作为一种全新的具有较高选择性的药物作用靶点,近年来越来越多的研究者开始从事这方面的研究。化合物KY-C002（结构如下图1）是一种优良的小分子PIM-1激酶抑制剂,可用于预防和治疗癌症,自身免疫疾病,过敏反应等疾病,具有很好的临床应用价值。目前有关于化合物KY-C002的生物药剂学性质的研究报道尚未发现。本文选用目前广泛认可的Caco-2细胞单层膜模型和大鼠在体肠灌流模型来研究KY-C002的生物药剂学性质,为KY-C002设计生物利用度高的口服给药新剂型提供相关的生物药剂学依据。首先,对KY-C002的物理和化学性质进行研究并且建立其HPLC检测方法;其次,本实验室条件下培养和建立Caco-2细胞单层膜模型,通过光学显微镜观察培养过程中Caco-2细胞的形态,测定跨上皮细胞电阻（Trans-epithelial electrical resistances,TEER）以及酚红通透性实验来验证该模型适合进行KY-C002的跨膜转运实验并完成KY-C002的跨膜转运实验;最后,建立大鼠在体肠灌流模型并通过该模型研究KY-C002的肠道吸收特性。实验结果表明:所建立KY-C002的HPLC分析方法简便,灵敏,可靠,专属性良好,符合定量分析的要求;本实验室条件下培养构建的Caco-2细胞单层膜模型细胞生长分化良好,可作为研究肠吸收的体外模型;Caco-2细胞单层膜模型转运实验和大鼠肠吸收模型实验结果表明溶液浓度在考察范围内对KY-C002的转运产生显著的影响,当浓度为10μg/m L时该化合物的表观吸收系数Papp达到最大值;KY-C002主要吸收部位发生在十二指肠和空肠段;该化合物不是P-糖蛋白的底物,它的吸收转运不会受到P-糖蛋白外排作用的影响;该化合物的吸收良好,能进入体循环发挥生物学活性。
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