背景与目的新生儿缺氧缺血性脑病(hypoxic ischemic encehalopathy, HIE)是由于围产期缺氧导致的颅脑损伤,是造成脑瘫、智力低下、癫痫等疾病的重要因素之一,其发病率大概为活产儿的6/1000,而其中约有15%-20%在新生儿期死亡,存活患儿约有25%-30%可能留有远期神经发育后遗症,给家庭和社会带来巨大影响,因而HIE一直是新生儿疾病中国内外研究的重点和热点。目前,在早期诊断H IE方面,临床诊断以及影像学诊断在确诊时间上相对比较滞后,延误了在最佳时间窗进行有效的治疗,直接影响了对H IE的早期诊治。如何提高H IE早期的诊断率仍然是目前亟待解决的临床问题。胎儿宫内窘迫,是指胎儿在子宫内因急性或者慢性缺氧危及其健康和生命的综合症状。国内外研究表明胎儿宫内窘迫可并发新生儿窒息、缺血缺氧性脑病和多器官的损害,甚至导致死亡。一般在临床上有宫内窘迫病史且Apgar评分异常的患儿,在新生儿重症监护室内往往受到重视,但对于单纯性宫内窘迫的患儿(即存在宫内窘迫病史,但出生时Apgar评分正常的患儿),因脑损伤发病率相对较低,其脑损伤表现也可能为临床隐匿型,故医护人员往往重视程度不够。但有研究表明,存在胎儿宫内窘迫而生后Apgar评分正常的新生儿,与同期生后诊断轻度新生儿窒息的患儿发生HIE的发病率、临床表现、影像学结果和预后均无明显差异。目前,国内外对于单纯性宫内窘迫新生儿脑损伤研究和报道较少,如何从单纯性宫内窘迫患儿中筛查可疑脑损伤的高危儿,如何减少对单纯宫内窘迫新生儿脑损伤的漏诊率,是当前另一个亟待解决的临床问题。振幅整合脑电图(amplitude integrated eleetreencephalogram, aEEG)是近年发展起来的用于新生儿临床的脑电监护技术,它在生后6小时内就可进行神经电生理活动监测,可直观的反映脑电背景活动的变化和癫痫样活动,其优点可在床旁进行动态监测,无创伤,操作方便、图形直观、分析容易。aEEG在脑功能评估及预后评估的研究有广阔的应用前景。目前,国外已将此作为新生儿常规的脑损伤的监测仪器,但国内开展aEEG单位不多,目前,已有国内外学者对aEEG在新生儿HIE早期诊断及与预后的关系的研究报道,但aEEG对HIE临床病情的评估价值,以及与脑损伤相关指标的相关性报道较少；aEEG用于单纯宫内窘迫新生儿脑损伤的研究更少有报道。本研究分两部分：1、回顾性分析我院新生儿科足月新生儿HIE的74例病例,旨在分析新生儿HIE病情的分度与aEEG严重程度分级的相关性；以及Apgar评分、血气、颅脑核磁共振(MRI)HIE分度与aEEG严重程度分级的相关性,探讨aEEG早期诊断新生儿HIE的敏感性和价值,以及与病情严重程度的关系,试图为提高新生儿HIE的早期诊断率,以及对病情预判的准确率,有针对性的指导治疗提供依据。2、以我院住院的生后无窒息、无或有隐匿型的临床表现的单纯宫内窘迫患儿为研究对象,分析单纯宫内窘迫新生儿中aEEG异常的发生率及aEEG异常的图形特点；分析脑功能监测结果与神经性特异性蛋白水平改变,以及与影像学结果的关系；试图初步探索脑监在筛查单纯宫内窘迫新生儿脑损伤的临床价值及其意义。方法(一)新生儿振幅整合脑电图与HIE诊断相关指标关系的研究1.1研究对象：2012年1月至2012年10月,在南方医科大学南方医院新生儿科住院的足月新生儿HIE74例。1.2样本入选和排除标准HIE的诊断和分度：参照2006年中华医学会儿科学会分会新生儿学组关于HIE的诊断标准和临床分度标准,进行严格的筛选。同时设定排除标准。1.3、aEEG监测方法与分类标准1.3.1仪器：NicolctOneMonitor脑功能监护仪,美国Nicoict公司1.3.2监测方法和时间：在生后6-12小时内开始监测,每个患者监测至少6小时。采用国际脑电图学会联盟标准电极安装法,10-20系统,8导联法。1.3.3aEEG的观察项目：1、背景活动按上下界正常值aEEG分为振幅正常、轻度异常、重度异常；2、睡眠觉醒周期；3、癫痫样活动；1.3.4aEEG结果分类：分为3类：正常：振幅正常且不伴癫痫样活动；轻度异常：振幅轻度异常或振幅正常伴癫痫样活动；重度异常：振幅轻度异常伴癫痫样活动、振幅重度异常伴或不伴癫痫样活动者。1.4、临床观察项目Apgar评分(生后1min、5min、10min);入院后2小时内血气分析；在产后3-7天头颅MRI检查,MRI分度采用邵肖梅等对新生儿HIE的MRI分度标准。1.5研究内容：1.aEEG异常分度与HIE临床分度的相关性分析2.aEEG判断HIE病情轻重程度敏感性和特异性3.aEEG异常分度与Apgar评分的关系4.aEEG的异常分度与血气分析的关系5.aEEG的异常分度与头颅磁共振(MRI)的分度相关性1.6统计学处理：应用SPSS13.0进行数据处理,计量资料采用(x±s)描述,采用t检验方法；计数资料以百分比表示,计数资料应用卡方检验；双向有序等级资料的相关性分析采用CMH卡方检验和spearman等级相关分析；aEEG对HIE病情轻重程度的预测价值用诊断试验评价,以灵敏度、特异度表示；以上指标均P<0.05有统计学意义,相关系数r=0.6-0.8为显著相关.(二)新生儿振幅整合脑电图在单纯宫内窘迫患儿脑损伤中应用价值的初探2.1研究对象：2012年6月至2013年4月在我院新生儿科住院的足月宫内窘迫新生儿72例作为实验组,同期本院出生的健康足月新生儿20例做为对照组。2.2样本入选和排除标准设定入选标准：符合妇产科学(第7版)胎儿窘迫诊断标准,生后无窒息临床表现的足月患儿。同时设定排除标准。2.3, aEEG监测方法与观察指标2.3.1仪器、方法、观察指标同上。2.3.2aEEG监测结果分为：正常aEEG(同时存在连续正常电压和正常睡眠觉醒周期)、异常aEEG(存在不连续正常电压、爆发-抑制、连续低电压、平台、无正常睡眠觉醒周期、存在癫痫样活动中任何一项或几项)。2.4研究内容：1、单纯宫内窘迫新生儿的aEEG异常率2、观察单纯宫内窘迫新生儿的aEEG异常图形类型与特点3、异常aEEG图形与患儿影像学结果的关系4、异常aEEG图形与患儿的神经行为预后的关系5、异常aEEG图形与患儿神经性特异性蛋白关系2.5统计学处理：应用SPSS13.0进行数据处理,电压计算采用半对数公式,其余同1.5。结果(一)新生儿振幅整合脑电图与HIE诊断相关指标关系的研究1.1aEEG异常分度与HIE临床分度的相关性分析aEEG异常分度与HIE临床分度的相关性分析,P<0.001,提示aEEG异常程度与HIE临床分度有统计学关联：spearman等级相关系数为0.829,P<0.001,提示aEEG分类结果与HIE临床分度有显著相关性。1.2aEEG判断HIE病情轻重程度敏感性和特异性aEEG判断HIE病情轻重程度的敏感性为71.7%,特异性为97.1%,阳性预测值为96.5%,阴性预测值为75%。1.3aEEG异常分度与Apgar评分的关系不同时间(1,5,10分钟)Apgar评分与aEEG正常组与aEEG轻度异常组、重度组差异显著(P<0.05),5分钟、10分钟Apgar评分异常率与aEEG异常程度差异显著(P<0.05),提示Apgar评分越低,aEEG异常程度越重,5分钟、10分钟Apgar评分异常其aEEG异常率高。1.4aEEG的异常分度与血气分析的关系aEEG正常组血气PH值与aEEG轻度异常组、aEEG重度异常组比较P<0.001,提示2小时血气PH越低,其出现aEEG异常程度的可能性越大。1.5aEEG的异常分度与头颅磁共振(MRI)的分度相关性aEEG的异常分度与头颅磁共振(MRI)的分度关系P<0.05,说明aEEG异常程度与MRI分度有统计学关联,spearman等级相关系数为0.702,P<0.001,提示aEEG分类结果与HIE临床分度有显著相关性。1.6aEEG异常中的癫痫样活动和睡眠觉醒周期aEEG异常中有5例出现癫痫样活动,其中3例为单个小尖波放电,2例为癫痫持续状态。aEEG异常中的睡眠觉醒周期：aEEG异常组其不正常swc出现率高,其中重度组其异常率高达100%。(二)新生儿振幅整合脑电图在单纯宫内窘迫患儿脑损伤中应用价值的初探2.1单纯宫内窘迫新生儿的aEEG异常发生率单纯宫内窘迫新生儿组aEEG异常发生率为9.72%(7/72)。2.2单纯宫内窘迫组aEEG的背景活动分析72例中有1例背景活动为不连续正常电压,其余均为连续正常电压；对照组20例均为连续正常电压；实验组与对照组在aEEG背景活动的宽带和窄带电压值上下界比较无显著性差异(P>0.05)。2.3单纯宫内窘迫组aEEG的睡眠觉醒周期分析实验组与对照组不正常睡眠觉醒周期发生率分别为9.72%、0,两者比较有显著性差异(P<0.05),提示单纯宫内窘迫病人睡眠觉醒周期异常率明显高于正常组。2.4单纯宫内窘迫组aEEG的癫痫样活动分析实验组72例病例中出现有癫痫样活动1例,表现为癫痫持续状态。20例对照组aEEG图形中未见异常。2.5异常aEEG图形与患儿影像学结果关系单纯宫内窘迫组出现的7例aEEG异常病例中,6例出现不正常睡眠觉醒周期的患儿中,4例行头颅B超检查均无正常异常,1例行头颅MRI检查提示左侧横窦及窦汇区、蛛网膜下腔出血；1例出现不连续正常电压伴不正常睡眠觉醒周期伴癫痫样活动的患儿,其头颅B超、头颅MRI均提示无异常。2.6异常aEEG图形与患儿的神经行为评估7例异常aEEG单纯宫内窘迫新生儿中,神经行为评估落后于同龄儿3例,正常1例,失访3例。2.7异常aEEG图形与神经性特异性蛋白关系对照组和实验组在NSE与S-100上均有显著性差异(P<0.05),但单纯宫内窘迫组中的aEEG正常组(28例)与aEEG异常组(4例)在NSE与S-100比较上均无显著性差异(P>0.05)。结论1、研究证实aEEG在早期预判与诊断新生儿HIE方面,有较高的敏感性和特异性。2、研究发现脑功能监测异常程度与HIE的病情分度有很高的相关性,提示脑功能监测对HIE病情程度的预判有一定的评估价值。3、研究结果提示生后5分钟Apgar评分异常者,生后2小时血气明显异常者,脑功能监测异常阳性率较高,应将上述患儿列为脑功能监测及可疑脑损伤的高危人群。4、头颅MRI是诊断HIE的敏感指标,但aEEG在时效性和便利性方面明显优于头颅MRI。5、本研究结果证实单纯宫内窘迫病人脑功能监测异常率为10%左右,脑功能监测的异常表现主要为睡眠觉醒周期不正常,该异常中部分预后较同龄儿落后,提示睡眠觉醒周期对脑功能损伤的预判也可能有不可忽视的临床价值,值得进一步探讨。