肿瘤疾病已经逐渐成为世界范围内的、严重损害人类健康的“头号杀手”之一。人体大部分组织器官均可发生肿瘤，疾病发生发展速度快，并且有些发病隐匿而不易及时发现。关于肿瘤相关研究的热情一直以来从未消退，研究的靶点也逐渐由组织到细胞再到分子水平，一步步的由不同方面解释着可能的发病机制和治疗手段。单核巨噬细胞系统（mononuclear-phagocyte system，MPS）主要包括血液循环的单核细胞、骨髓中的单核前体细胞、和单核细胞分化产生的巨噬细胞（M）和树突状细胞（DC）。单核-吞噬细胞系是机体固有免疫系统的重要组成部分，可以发挥抵抗病原入侵、维持组织稳态等固有免疫应答和发挥激发、调控获得性免疫等关键作用。另一方面，单核-吞噬细胞分化和功能异常可参与多种人类疾病的发生和发展，如动脉硬化、自身免疫性疾病、非可控性炎症如肿瘤等。研究表明，单核-吞噬细胞接触抗原后，可表现出不同的功能状态：激活Th1应答、激活Th2应答、不激活免疫应答、抑制免疫应答等。这些不同的功能状态对于单核-吞噬细胞维持组织稳态、调控免疫应答、参与组织损伤修复具有重要意义。其中，巨噬细胞因和肿瘤的发生发展关系尤为密切而备受关注。目前，巨噬细胞因其亚群发挥作用以及表型的不同被研究者分为两群，即经典活化性巨噬细胞（M1型）和替代活化型巨噬细胞（M2型）。两型巨噬细胞对于肿瘤疾病的发展和调控起到了重要的作用。其中M1型巨噬细胞发挥其原始的固有免疫作用，促进炎症发生发展，分泌炎性细胞因子，并可通过趋化作用募集炎性细胞、淋巴细胞进一步加重炎性反应；M2型巨噬细胞则发挥与之相反的作用，能够促进组织重构，分泌抑制炎性反应的细胞因子，对应答起到负调控作用，对于肿瘤细胞的免疫逃逸可能起到一定作用。此外，另一群异质性的细胞-髓系来源的抑制性细胞MDSCs在炎症与肿瘤的发生发展中也已被证实具有重要的免疫抑制作用。Notch信号是一条进化保守的调节信号通路，当其受体配体在细胞直接接触时，受体被激活，在γ-secretase的作用下，其胞内段（intracellular domain, NICD)部分从细胞膜内侧释放并进入核内。进入核内的NICD可通过RAM结构域与转录因子RBP-J相互作用，激活含有RBP-J识别位点的启动子的转录，从而调节细胞分化相关基因如Hes家族分子的表达，进而调节细胞的增殖、分化、凋亡等生物学过程。既往研究发现，Notch信号通路对于T细胞等淋巴细胞亚群的分化发育具有关键性的调控作用。而在我们最近的研究显示：在实体瘤中Notch信号通过调节巨噬细胞的激活模式来调节其功能状态。然而，在肿瘤进展中，哪种巨噬细胞亚群以何种方式调控其进程和其转化发展，以及分子机制都不甚清楚。因而，本文从以下几个方面对其调控机制作了研究：1.培养和交配Lyz2cre,和RBP-Jflox小鼠，获得在巨噬细胞特异剔除Notch信号的小鼠，并在此基础上建立小鼠荷瘤模型，观察在RBP-J敲除小鼠和对照小鼠上肿瘤生长的差异。2. FACS检测荷瘤小鼠肿瘤组织单核巨噬细胞的浸润情况，以及中枢和外周淋巴组织、血液中单核巨噬细胞的变化情况。3.肿瘤组织免疫荧光染色检测阻断Notch信号通路后单核细胞的浸润情况。4.观察Notch信号通路对体外培养的巨噬细胞极化的影响。结论：肿瘤在RBP-J敲除小鼠上呈现相较对照小鼠更好的生长状态，即生长速度快、体积大，并且在对敲除小鼠肿瘤组织分析之后发现，单核巨噬细胞的浸润增多，淋巴细胞减少；在其他淋巴器官中，单核来源的抑制性细胞（myeloid-derivedsuppressive cell，MDSCs）呈现明显的增多。在体外研究巨噬细胞极化与Notch信号关系的实验中发现，Notch信号能够使巨噬细胞易于向M1型极化，而当Notch信号被阻断之后，巨噬细胞则向M2型极化；此外，Notch信号通路对于M2型巨噬细胞的功能也有影响，能够调控其对T淋巴细胞激活的作用。