【摘 要】
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目的:通过生物信息学方法筛选并分析免疫相关艾滋病差异表达基因及潜在药物预测,进一步为该疾病早期防治提供可能的靶点。方法:从GEO数据库下载GSE68563、GSE140713、GSE50834表达谱数据集,包括艾滋病患者外周血单个核细胞样本79例,正常对照组10例。对数据进行预处理及标准化后,使用R软件SVA算法筛选差异基因,使用Metascape数据库进行GO和KEGG通路分析,通过String
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目的:通过生物信息学方法筛选并分析免疫相关艾滋病差异表达基因及潜在药物预测,进一步为该疾病早期防治提供可能的靶点。方法:从GEO数据库下载GSE68563、GSE140713、GSE50834表达谱数据集,包括艾滋病患者外周血单个核细胞样本79例,正常对照组10例。对数据进行预处理及标准化后,使用R软件SVA算法筛选差异基因,使用Metascape数据库进行GO和KEGG通路分析,通过String数据库检索差异基因的蛋白互作网络,获得核心靶点。通过Lasso回归和WGCNA分析获得艾滋病核心基因;使用CIBERSORT算法对不同亚组的患者RNA-seq数据进行分析,用来推断免疫浸润细胞的相对比例;使用corrplot软件包分析免疫细胞之间的相互作用关系,进一步分析免疫细胞的作用关系的影响。采用vioplot软件包绘制免疫细胞的相对含量高低,评价基因对免疫浸润的影响,并对基因表达量以及免疫细胞含量进行spearman相关性分析,从核心基因中选取与单核细胞显著相关的基因作为关键基因。通过Gene Cards数据库检索HIV的疾病调控基因,并将调控基因与关键基因进行相关性分析。将关键基因分别进行GSEA分析,比较每个关键基因高表达组以及低表达组的信号通路差异情况;通过Cistrome DB数据库预测关键基因涉及的转录调控网络以及通过mircode数据库检索关键基因的非编码RNA网络。此外,我们还通过Conectivity Map数据库对差异基因进行药物靶向预测。结果:与正常人群相比,艾滋病患者外周血单个核细胞较正常外周血单个核细胞基因表达有明显变化,共发现了49个差异基因,其中表达上调基因36个,表达下调基因13。对这些基因进行GO富集和KEGG通路分析发现主要涉及pyrophosphatase activity,protein kinase activity,canonical Wnt signaling pathway,DNA packaging,Ribosome biogenesis in eukaryotes,IL-17 signaling pathway等通路。对这些差异基因进行蛋白互作网络分析,获得的核心靶点主要有TP53,BUB1,CCNA2,TOP2A,MELK,KIFC1,CEP55,RAD51AP1等。Lasso回归识别出的12个HIV的特征基因与WGCNA筛选数据集中与艾滋病强相关的红色模块取交集获得了7个核心基因（KIAA1530、PARG、ZNF443、ZNF408、ZNF594、IKBKE、ZNF549）。并且这7个基因均与免疫细胞含量都有较强的相关性,选择与单核细胞相关显著的核心基因KIAA1530、PARG、ZNF443作为本次研究的关键基因。对HIV疾病调控基因进行差异分析,结果显示APOBEC3G、CCL3、CCL5、CXCR4、HLA-C、IL10、IL4R在两组患者中具有显著差异。3个关键基因和疾病调控基因相关性分析表明PARG与APOBEC3G显著正相关（Spearman r=0.71）;KIAA1530与CD4显著负相关（Spearman r=-0.45）。三个关键基因分别进行GSEA分析发现,高表达KIAA1530主要富集的通路是REGULATION OF AUTOPHAGY、ABC TRANSPORTERS、INSULIN SIGNALING PATHWAY;高表达PARG主要富集的通路是PEROXISOME、BASAL TRANSCRIPTION FACTORS、LYSINE DEGRADATION;高表达ZNF443主要富集的通路是BASAL TRANSCRIPTION FACTORS、LYSINE DEGRADATION、MTOR SIGNALING PATHWAY。3个关键基因涉及的转录情况及非编码RNA网络已绘制成图谱。此外,通过Conectivity Map数据库得到clofarabine、CD-437、ellipticine、SB-415286这四个药物,其扰动的表达谱与艾滋病扰动的表达谱负相关最显著。结论:3个关键基因KIAA1530、PARG、ZNF443与艾滋病免疫相关性显著,为艾滋病免疫机制研究及治疗提供理论依据;clofarabine、CD-437、ellipticine、SB-415286药物可能可以作为艾滋病的潜在治疗药物。
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