【摘 要】
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目的:BET bromodomain抑制剂治疗卵巢癌表现了不错的效果,其通过下调关键的转录因子发挥作用。在本研究中,我们系统地分析了JQ1在卵巢癌中引起治疗耐受的分子机制,以及其他表
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目的:BET bromodomain抑制剂治疗卵巢癌表现了不错的效果,其通过下调关键的转录因子发挥作用。在本研究中,我们系统地分析了JQ1在卵巢癌中引起治疗耐受的分子机制,以及其他表观遗传或转录疗法潜在的抗肿瘤作用。方法:我们建立并分析了多种对JQ1耐药的卵巢癌细胞系,通过无偏倚的高通量药物筛选发现了候选的有抗肿瘤效果的化合物——THZ1。通过蛋白质印记、基因编辑等技术从生物学上验证了其作用,并用核染色质免疫沉淀及二代测序和转录组测序的方法进一步研究了THZ1作用于卵巢癌的分子机制。结果:JQ1耐药细胞核染色质结合的BRD4增加。THZ1作为一种新的靶向于转录的药物,可以拮抗JQ1耐药,对卵巢肿瘤有普遍的细胞毒性作用。从机制上说,CDK7在卵巢癌中可以作为一个治疗靶点,这是之前从未被认识的,抑制CDK7导致卵巢癌基因转录的显著失调,尤其是抑制了E2F调节的基因集和超级增强子相关的转录本。结论:我们的发现揭示了JQ1在卵巢癌中引起治疗耐受的机制,探究了THZ1治疗卵巢癌的机制,确立了药物靶向于转录依赖作为治疗卵巢癌的一种前景广阔的疗法。
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