前列腺癌（PCa）是一种常见的男性恶性肿瘤,致死率全世界排名第二。研究者指出前列腺癌的发病具有地域和种族差异,在发达国家前列腺癌具有较高的发病率。近年来,由于前列腺特异性抗原筛查的普及、活检技术的改进以及日益西化的生活方式的影响,中国前列腺癌患者的人数也在急剧增加。雄激素受体（AR）与内源性雄激素结合能够激活AR转录,调控靶基因表达及前列腺癌细胞生长。因此,AR成为治疗前列腺癌的关键靶标。现有靶向AR的药物有氟他胺、比卡鲁胺、恩杂鲁胺以及阿比特龙。上述抗雄激素虽然能有效治疗前列腺癌,但是依然会出现耐药性问题。耐药性具体的机制虽不明确,但是已有研究表明,AR突变、AR剪接变异及PI3K、Wnt、EGFR信号通路的异常激活能够使抗雄激素从AR拮抗剂转变为AR激动剂。本论文的第一部分介绍了前列腺癌国内外现状、诊断及常用PCa治疗方式;此外,依次介绍了PCa关键靶标AR、前列腺癌耐药机制以及各靶点的小分子抑制剂。本论文第二部分应用二维多元线性回归（2D-MLR）、三维比较分子场（CoMFA）以及比较相似性指数分析（CoMSIA）方法构建定量构效关系（QSAR）模型进一步探索carbobicyclo和oxabicyclo琥珀酰亚胺类雄激素受体拮抗剂的构效关系,揭示与活性相关的关键结构特征。三维定量构效关系（3D-QSAR）模型可以指导修饰先导化合物,同时二维定量构效关系（2D-QSAR）可以预测未知化合物的活性。本论文第三部分应用计算机辅助虚拟筛选及生物活性评价以期发现新型的AR拮抗剂。首先,应用基于结构的虚拟筛选方法LibDock、Glide从SPECS天然产物数据库中筛选与AR具有高亲和力的化合物并依据Lipinski’s rule of five和veber rule对化合物进行类药性筛选。其次,计算上述化合物的ADME参数预测化合物的药代动力学性质并通过结构相似性聚类分析挑选代表化合物。最后,采用细胞增殖实验及AR报告基因实验进行生物活性评价,得到小分子10（MOL₁0）具有AR拮抗活性,可作为潜在的AR拮抗剂。本论文第四部分应用分子动力学模拟方法对MOL₁0与野生型AR（WT AR）及突变型AR（F876L AR）作用机制进行研究。采用体系平衡分析、氢键分析、作用模式分析、结合自由能分析及分解自由能分析,并结合实验室对恩杂鲁胺耐药性研究基础,研究MOL₁0与WT AR的相互作用模式,并预测F876L AR对MOL₁0是否产生耐药性。本论文构建了琥珀酰亚胺类雄激素受体拮抗剂的定量构效关系模型,通过虚拟筛选、活性验证及分子动力学模拟筛选SPECS天然产物数据库得到新型AR拮抗剂并揭示了分子作用机制,为发现新型的AR拮抗剂提供了重要的研究基础。