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恶性肿瘤是第二大致死性疾病。针对恶性肿瘤有手术治疗、放疗和化疗等传统治疗方法。手术治疗简单高效，但是不适用于所有患者;放疗、化疗具有一定抗肿瘤功效，但会对人体产生副作用，因此科学家们将精力放在靶向药物的研发上。多肽药物由于其低毒高效而成为当下的研究热点。但是多肽药物具有半衰期短、空间构象不固定且透膜性差的缺点。Verdine提出订书肽策略，即以碳氢链锁定线性肽a.螺旋克服上述线性肽的缺点。美国艾勒郎(Aileron Therapeutics)公司参照该策略研制的ALRN-6924已经进入了Ⅱ期临床研究，显示订书肽具有良好的应用前景。
p53为抑癌基因，癌基因HDM2通过与p53结合导致肿瘤产生，抑制p53-HDM2结合可有效的抑制肿瘤发生。EGFR为酪氨酸激酶家族成员，其异常表达可催化ATP磷酸基转移至下游蛋白酪氨酸残基上，诱导肿瘤的发生，抑制酪氨酸激酶发挥作用可有效抑制肿瘤发生。本文以p53-HDM2信号通路靶向肽Wt-Y、EGFR信号通路靶向肽SS-1和生物活性肽BPC96为模板肽，于不同位置引入不同长度烯烃侧链的非天然氨基酸，再经关环复分解反应制备订书肽并对其进行体外细胞水平活性实验。本文还对订书肽合成中Grubbs催化剂、手性非天然氨基酸的合成方法进行探索。
本研究主要取得了以下进展:
1.在模拟的Schlenkflask体系以一锅法高效的制备一代Grubbs催化剂和Ru-3b，分别用于订书肽的合成和叶醇的催化，节约了合成成本。
2.以Ru-3b衍生物固定于PEG化的Merrifield树脂制备了三种固定化催化剂。通过叶醇催化实验发现了一个催化效果好的固相Grubbs催化剂，其可回收催化5次。
3.以正交保护策略设计合成了外消旋的仅.烯丙基丙氨酸。将Seebach手性自复制方法中6步反应缩减至4步。首次报道了以酒石酸二甲酯路线拆分制备α-烯丙基丙氨酸的方法，原料廉价易得，每步反应均采用最适宜的方法。
4.对于其关环复分解反应制备订书肽的规律进行了探索和归纳，以Wt-Y和BPC-96为线性肽于i、i+3或者i、i+4取代可制备订书肽，于i、i+7取代则不能制备订书肽，以SS-1为线性肽于i、i+3或者i、i+4或者i、i+7均无法制备对应的订书肽，这也为其它类似的工作提供借鉴。
5.通过MTT实验对合成的目标化合物进行了体外细胞水平(HCTll6、SW480、HeLa和MCF-7)活性筛选。结果显示订书肽的活性优于对应的线性多肽和模板肽，证明了本课题药物结构设计的合理性。为今后基于订书肽的创新药物发现提供了理论与实践依据。
p53为抑癌基因，癌基因HDM2通过与p53结合导致肿瘤产生，抑制p53-HDM2结合可有效的抑制肿瘤发生。EGFR为酪氨酸激酶家族成员，其异常表达可催化ATP磷酸基转移至下游蛋白酪氨酸残基上，诱导肿瘤的发生，抑制酪氨酸激酶发挥作用可有效抑制肿瘤发生。本文以p53-HDM2信号通路靶向肽Wt-Y、EGFR信号通路靶向肽SS-1和生物活性肽BPC96为模板肽，于不同位置引入不同长度烯烃侧链的非天然氨基酸，再经关环复分解反应制备订书肽并对其进行体外细胞水平活性实验。本文还对订书肽合成中Grubbs催化剂、手性非天然氨基酸的合成方法进行探索。
本研究主要取得了以下进展:
1.在模拟的Schlenkflask体系以一锅法高效的制备一代Grubbs催化剂和Ru-3b，分别用于订书肽的合成和叶醇的催化，节约了合成成本。
2.以Ru-3b衍生物固定于PEG化的Merrifield树脂制备了三种固定化催化剂。通过叶醇催化实验发现了一个催化效果好的固相Grubbs催化剂，其可回收催化5次。
3.以正交保护策略设计合成了外消旋的仅.烯丙基丙氨酸。将Seebach手性自复制方法中6步反应缩减至4步。首次报道了以酒石酸二甲酯路线拆分制备α-烯丙基丙氨酸的方法，原料廉价易得，每步反应均采用最适宜的方法。
4.对于其关环复分解反应制备订书肽的规律进行了探索和归纳，以Wt-Y和BPC-96为线性肽于i、i+3或者i、i+4取代可制备订书肽，于i、i+7取代则不能制备订书肽，以SS-1为线性肽于i、i+3或者i、i+4或者i、i+7均无法制备对应的订书肽，这也为其它类似的工作提供借鉴。
5.通过MTT实验对合成的目标化合物进行了体外细胞水平(HCTll6、SW480、HeLa和MCF-7)活性筛选。结果显示订书肽的活性优于对应的线性多肽和模板肽，证明了本课题药物结构设计的合理性。为今后基于订书肽的创新药物发现提供了理论与实践依据。