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本论文由五章组成,第1章为引言,第2章至第4章分别详细论述了三种石松类植物[马尾杉(Phlegmariurus phlegmaria),扁枝石松(Lycopodium complanatum)和灰白扁枝石松(Lycopodium complanatum var.glaucum Ching)]中石松生物碱成分及其生物活性研究,第5章综述了石松生物碱的化学成份研究(1881-2017)。通过各种色谱技术,波谱分析和单晶X射线衍射等实验手段,从上述三种石松类植物中共分离鉴定了石松生物碱类化合物142个。其中新化合物16个,新天然产物4个,包括骨架新颖的石松生物碱7个。 对分离得到的所有新化合物和部分已知化合物进行了体外乙酰胆碱酯酶抑制活性、β分泌酶(BACE1)抑制活性、神经生长因子(NGF)诱导的PC12细胞分化活性、Cav3.1 T-型钙离子通道抑制活性的活性筛选。从中发现了一个具有显著抑制T-型钙离子通道活性的化合物和一个对PC12细胞分化有中等促进作用的化合物。 第1章 引言 本章对石松生物碱(Lycopodium alkaloids)这类化合物的研究背景,国内外研究的总体现状以及本课题的研究意义做了一个简单的陈述。 第2章 马尾杉的石松生物碱成分及生物活性研究 马尾杉(Phlegmariurus phlegmaria)为石杉科马尾杉属植物。附生于海拔100-2400米的林下树干或岩石上。国内外均有分布。该植物为观赏植物,同时又是药用植物,全草入药可治风湿痹痛,跌打损伤,发热咽痛,水肿及荨麻疹等症。从采自云南省的马尾杉总共分离并鉴定出54个石松生物碱,化合物的类型比较丰富,涵盖各种类型,新化合物5个,其中包括3个新颖骨架类型的化合物。Phlegmadine A(1)是一个含有环丁烷环单元的新颖骨架的C16N型石松生物碱。Phlegmadine B(2)和phlegmadine C(3)为具有6/5/5/5/7五环环系,并且含有一个复杂的5,9-二氮杂-三环[6.2.1.04,10]十一烷单元的新颖骨架的C16N2型石松生物碱。活性结果显示,phlegmadine B(2)对PC12细胞分化有中等促进作用,具有一定的神经保护作用。 第3章 扁枝石松的石松生物碱成分及生物活性研究 扁枝石松(Lycopodium complanatum)扁枝石松为石松科扁枝石松属植物。分布于西南及吉林、辽宁、江苏、浙江、江西、福建、台湾、广东、广西等地。扁枝石松全草入药,具有祛风胜湿、舒筋活络、散癖止痛、利尿等功效,用于治疗关节炎、风湿痹痛、手足麻木、跌打损伤、月经不调等症。全草主要含三萜、生物碱等化学成分。从采自贵州的扁枝石松中总共分离并鉴定出35个石松生物碱,化合物的主要类型为lycopodine型和lycodine型,包括4个新化合物lycoplaninesA-D(1-3,28)。其中lycoplanine A(1)为一个新骨架分子,其结构特征为6/9/5三环骨架骈合一个γ-内酯环。生物活性研究发现这个分子的T-型钙离子通道(TTCC)抑制活性与曾经FDA批准用于治疗高血压的药物(Mibefradil)活性相当,表明lycoplanineA(1)是一个具有巨大潜力的Cav3.1 T型钙离子通抑制剂。它可能是一种治疗与T型钙离子通道相关疾病的先导化合物,如帕金森病,疼痛、肿瘤、睡眠障碍、癫痫等中枢或外周神经性疾病。这一发现拓宽了对石松生物碱活性的认识,展现了新的研究领域。另外lycoplanine B(2)为一个罕见的含有醛基基团的新骨架的C17N型石松生物碱, lycoplanineC(3)和lycoplanine D(4)为羟基取代的新化合物。 第4章 灰白扁枝石松的石松生物碱成分及生物活性研究 灰白扁枝石松(Lycopodium complanatum var.glaucum Ching)为石松科扁枝石松属植物。仅见于广西、云南、西藏。生于海拔1300-2100米的林下或林缘。目前为止,并没有关于这个种的化学成分或生物活性的报道。从采自云南省的灰白扁枝石松中总共分离并鉴定出53个石松生物碱,化合物的主要类型为lycopodine型、fawcettimine型和lycodine型,其中包括7个新化合物和4个新天然产物。值得一提的是我们发现了8个结构特异的fawcettimine型化合物lycogladines A-H(1-8)。另外化合物lycogladineⅠ(9)和lycogladine J(10)为两个新骨架的C18N型石松生物碱。所有新化合物进行了体外乙酰胆碱酯酶(AChE)抑制活性和β内分泌酶(BACE1)抑制活性检测,然而活性结果显示该批新化合物没有明显的抑制活性。 第5章 石松生物碱:结构分离和鉴定(1881-2017) 本章对石松生物碱的化学成份进行了一个总结。1881年,B(o)deker从扁枝石松(Lycopodium complanatum)中分离得到第一个石松生物碱lycopodine。截止到2017年底,已报道的生物碱总共有453个。1994年,加拿大科学家A.W.Ayer根据报道的石松生物碱的结构类型特点,将石松生物碱分成四种类型:(i)Lycopodine型;(ii) Lycodine型;(iii) Fawcettimine型;(iv) Miscellaneous型。由于目前石松生物碱的总数几乎是1994年的四倍,所以用A.W.Ayer的简单分类方法来对一些新发现的生物碱进行分类显然具有很大的挑战。所以我们认为对所有已经发现的石松生物碱进行一个新的更详细的分类,显得很有必要。在本章综述中我们根据化合物的生物来源及其结构相似性,对所有已经发现的石松生物碱进行了系统的分类,共分为了15个结构类型。