吡哌酸是一种喹诺酮类的抗菌药物,对于绿脓菌、大肠菌、变形菌、克雷白氏菌等革兰氏阴性杆菌具有强的抗菌作用,抗菌活性比萘啶酸(Nalidixic acid)、吡咯酸(Piromidic acid)、先锋霉素Ⅳ(Cephalexin)、氨苄青霉素(Ampicilin)强。该药对部分革兰氏阳性菌也有抑制作用,对其他的抗菌素没有交差耐药性,毒副作用小,广泛应用于治疗外科感染、消化道感染、手术感染、妇产科感染、耳鼻喉科等感染。吡哌酸的合成方法主要分为以2-甲硫基-4-氨基嘧啶和以4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料的两条合成路线。新华制药经过多年的摸索,在4-氯嘧啶-5-羧酸乙酯为原料的合成法进行了深入研究,工艺水平达到国内先进行列。我们针对该工艺路线中影响成品质量的关键因素,从分析有关杂质入手,确证目前影响产品质量的杂质为双PPA酯。根据杂质的性质,我们在缩合、水解、和精制工艺进行了改进,降低了脱氢酯质量影响成品的重要因素。另外,我们降低了粗品过滤的温度,提高了产品的酸碱澄清度。在环合工艺研究中,改用甲醇钠和甲醇钾为环合剂,产品的收率分别达到了68.6%和65.2%,达到了工艺的要求,我们对成品的脱色精制温度进行了改进,将现行的90℃高温脱色,降低到65-70℃,提高了成品的收率。由于醋酸的成本相对较高,我们改用硫酸酸化,经水洗后SO42-残留、成品的澄清度均达到要求。