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造血干细胞具有自我更新以及分化产生所有血细胞的能力,是维持机体整个生命周期造血功能所必须的一种成体干细胞。造血干细胞通过在胚胎中的发育获得了自我更新的能力并形成了一个功能性的造血干细胞库。胚胎期造血干细胞的发育是一个多器官参与的复杂生理过程。确定性造血干细胞在AGM中产生后便迁移至胚胎肝脏中进行扩增;完成扩增后,这部分造血干细胞将迁移至骨髓中并进一步成熟为成体造血干细胞。位于骨髓中的大部分成体干细胞均处于静息状态,然而胚胎肝脏中的胚肝造血干细胞却持续地进行着对称性分裂。通过这种扩增性的持续分裂,胚肝造血干细胞在获得自我更新能力的同时生成了一个具有功能的胚肝造血干细胞库。这为其迁移至骨髓并进一步发育为成体造血干细胞奠定了物质基础。可见:造血干细胞在胚胎肝脏中的扩增是其发育历程中的一个至关重要的步骤。尽管这样一个关键的过程受到了包括生长因子及转录因子在内的众多因素的调控,然而,能够直接参与调控胚肝造血干细胞扩增的内在因素尚不明确,需要进一步的研究。 通过在胚胎期造血系统中特异性地敲除无脑回畸形基因Lis1,我们发现Lis1在胚肝造血干细胞扩增中发挥着不可或缺的作用。Lis1的缺失会导致小鼠胚肝造血干细胞的丢失,进而造成多系血细胞减少及胚胎死亡。Lis1缺失的胚肝造血干细胞无法在体外形成集落,并丧失了重构受照射小鼠造血系统的能力。尽管Lis1的缺失并不影响胚肝造血干细胞的分化及增殖潜能,但Lis1缺失的胚肝造血干细胞的凋亡比例显著提高,而且该凋亡比例会随着细胞分裂而增加。更重要的是这种细胞存活缺陷无法通过过表达Bcl-2家族成员来完全逆转。进一步研究表明Lis1缺失的胚肝造血干细胞不能正常地组装纺锤体,从而导致细胞分裂异常及非整倍体细胞的产生。值得注意的是,核迁移蛋白家族成员NDE1与NDEL1的过表达均无法逆转Lis1缺失所带来的细胞存活缺陷。 总的来说,在缺失Lis1的情况下,胚肝造血干细胞会在分裂时产生多个中心粒并形成具有多个极的异常纺锤体。这使其无法正确地将染色体平均分配到两个子代细胞中,从而导致了非整倍体子代细胞的产生,并最终导致了胚肝造血干细胞的凋亡。由于造血干细胞需要在胚肝中持续地进行多次分裂,因此Lis1缺失所导致的胚肝造血干细胞凋亡将随着分裂的进程逐步加剧,从而导致其无法通过快速扩增来形成一个功能性的造血干细胞库,并最终导致了小鼠多系血细胞减少以及胚胎致死。我们的研究表明:Lis1是维持胚肝造血干细胞扩增的一个关键调节因子。