【摘 要】
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目的:1.应用网络药理学方法预测沙棘总黄酮防治HAPC的作用靶点及相关通路;2.研究沙棘总黄酮对HAPC模型小鼠的药理作用;3.基于4D-Label-free定量蛋白组学及PRM蛋白定量技术筛选并验证沙棘总黄酮抑制HAPC小鼠红系细胞过度增殖的作用靶蛋白。方法:1.在TCMSPW数据库中获取沙棘总黄酮的活性成分。通过Pharm Mapper服务器预测沙棘总黄酮活性成分的作用靶点。在Drug Ban
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目的:1.应用网络药理学方法预测沙棘总黄酮防治HAPC的作用靶点及相关通路;2.研究沙棘总黄酮对HAPC模型小鼠的药理作用;3.基于4D-Label-free定量蛋白组学及PRM蛋白定量技术筛选并验证沙棘总黄酮抑制HAPC小鼠红系细胞过度增殖的作用靶蛋白。方法:1.在TCMSPW数据库中获取沙棘总黄酮的活性成分。通过Pharm Mapper服务器预测沙棘总黄酮活性成分的作用靶点。在Drug Bank数据库和OMIM数据库中搜索与HAPC的相关靶点。二者重合的靶点即为沙棘总黄酮防治HAPC的作用靶点。将作用靶点输入David6.8数据库进行GO富集和KEGG通路分析;2.复制HAPC小鼠模型,将小鼠随机分为:平原组、HAPC模型组、多血康阳性对照组（8.120mg/g）、沙棘总黄酮低剂量组（0.085mg/g）、沙棘总黄酮中剂量组（0.170mg/g）、沙棘总黄酮高剂量组（0.340mg/g）、标准混合液低剂量组（0.383mg/g）、标准混合液中剂量组（0.574mg/g）、标准混合液高剂量组（0.767mg/g）、异鼠李素低剂量组（0.112mg/g）、异鼠李素中剂量组（0.169mg/g）、异鼠李素高剂量组（0.224mg/g）。药物组给予相应剂量的药物灌胃,平原组与HAPC模型组给予等量生理盐水灌胃。造模结束后,检测各组小鼠血液学指标及各组小鼠血清和肾脏EPO、SOD、MDA等指标。光镜下观察小鼠心脏、脾脏病理改变。透射电镜观察小鼠肾脏管周成纤维细胞的超微结构损伤情况;3.应用4D-Label-free定量蛋白组学技术,对平原组、HAPC模型组、三种药物的最适浓度组及多血康组小鼠肾脏组织标本进行蛋白质鉴定与定量。筛选出各组共同显著差异蛋白,并对其进行生物信息学分析。根据生物信息学分析结果筛选与HAPC发生发展有关的显著差异蛋白,并对其进行PRM蛋白定量分析。结果:1.通过网络药理学方法共得6个沙棘总黄酮活性成分,116个潜在作用靶点。其中,18个靶点与沙棘总黄酮防治HAPC相关。生物信息学分析共得58条通路（P＜0.05）。其中,PI3K-AKT signaling pathway、HIF-1 signaling pathway及VEGF signaling pathway与HAPC发生发展相关;2.与HAPC模型组相比,沙棘总黄酮高剂量组、标准混合液高剂量组、异鼠李素高剂量组RBC、HGB、HCT均低于HAPC模型组（P＜0.05）。与HAPC模型相比,沙棘总黄酮高剂量组、标准混合液高剂量组、异鼠李素高剂量组肾脏和血清EPO均低于HAPC模型组（P＜0.05）。与HAPC模型组相比,沙棘总黄酮高剂量组、标准混合液高剂量组、异鼠李素高剂量组肾脏及血清SOD、MDA与HAPC模型组相比差异有统计学意义（P＜0.05）。与HAPC模型组相比,沙棘总黄酮高剂量组、标准混合液高剂量组、异鼠李素高剂量组能显著减轻高原低氧小鼠体内脾脏、心脏组织及肾脏管周成纤维细胞的损伤。3.通过4D-Label-free定量蛋白组学共获得148个差异蛋白。筛选出了20个沙棘总黄酮抑制HAPC小鼠红系细胞过度增殖的作用靶点,5个蛋白的PRM验证结果与蛋白质组学结果趋势一致。结论:1.沙棘总黄酮可通过PI3K-Akt signaling pathway、HIF-1 signaling pathway、VEGF signaling pathway通路防治HAPC;2.沙棘总黄酮可显著降低HAPC小鼠的血液学指标,并且抑制氧化应激,降低EPO,改善组织、细胞病理损伤;3.CAT、STAT3、CP、HSCB、UQCRB与沙棘总黄酮抑制HAPC小鼠红系细胞过度增殖作用相关。
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