【摘 要】
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缺血性心肌病(ISCM)是指由于心肌供血、供氧不足,不能满足其代谢需要而引起的疾病,是目前严重危害我国人民生命以及健康的重大疾病,手术介入治疗与药物治疗产生的不良预后与治疗效果使得ISCM的治疗愈加困难。随着下一代测序技术的发展,生物信息及多组学等方法已为精准医学研究的重要手段。因此,探索、鉴定并验证新的理想生物标志物将会对ISCM的诊治及靶向药物开发具有重要意义。本研究应用NCBI基因表达数据库
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缺血性心肌病(ISCM)是指由于心肌供血、供氧不足,不能满足其代谢需要而引起的疾病,是目前严重危害我国人民生命以及健康的重大疾病,手术介入治疗与药物治疗产生的不良预后与治疗效果使得ISCM的治疗愈加困难。随着下一代测序技术的发展,生物信息及多组学等方法已为精准医学研究的重要手段。因此,探索、鉴定并验证新的理想生物标志物将会对ISCM的诊治及靶向药物开发具有重要意义。本研究应用NCBI基因表达数据库GEO中获取了 ISCM人类基因表达谱,采用了加权基因共表达网络分析(WGCNA)构建共表达网络模块并筛选与ISCM临床参数相关的关键模块,确定关键模块中的高权重基因(hub genes)。利用DAVID和KEGG数据库对关键模块中的基因进行相关基因功能注释与通路富集分析,发现hub genes涉及的通路与机制,进一步通过STRING数据库构建蛋白与中心基因的相互作用网络(PPI)分析以识别中心基因之间的相互作用;建立心肌缺血大鼠模型,通过RT-qPCR、免疫组织化学与血清检测心脏组织中hub genes的差异表达情况。结果显示,通过构建WGCNA共表达网络分析,共确定了 14个基因共表达模块,其中MEgreen模块与缺血性心肌病(ISCM)相关性最强,为关键模块。从此模块中挖掘到11个与ISCM相关性最强的hub genes。通过基因功能注释与富集分析结果显示与ISCM相关性最强的为与细胞凋亡、细胞免疫、炎症调节、细胞增殖等相关通路。建立心肌缺血大鼠模型,进行RT-qPCR、免疫组化、血清蛋白检验结果显示:在基因表达的mRNA与蛋白表达水平上,与对照组比较,11个hub genes中有4个基因具有显著差异性表达。其中,BCL2L1基因在ISCM模型组中显著降低,IF144L、IFIT2、IFIT3三个基因在模型组中显著升高。总的来说,在本研究中我们发现了 4个与ISCM显著相关的hub genes,主要参与细胞凋亡与免疫应答两个生物过程。通过心肌缺血大鼠模型验证了 4个基因的差异性表达,可能成为ISCM未来临床诊断和研究的生物标志物。但是,4个基因在ISCM中的具体机制还需更进一步进行探究。本论文的创新性和意义:1.本论文首次应用WGCNA与ISCM临床特征性状关联确定了4个与其相关的关键基因,主要通过与细胞凋亡、炎症反应与免疫应答生物过程对ISCM进行调控。2.本论文通过建立心肌缺血大鼠模型进一步验证生物信息学分析结果,4个关键基因在大鼠心脏组织中存在显著性差异表达。3.本论文研究成功构建的心肌缺血大鼠模型通过检测与临床心肌缺血患者指标一致,并成功应用于此论文中基因筛选,可作为日后研究ISCM的动物模型。
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