【摘 要】
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G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors,GPCRs）是人类基因组编码的最大蛋白家族,它在各种生理和病理过程中发挥着重要作用。GPCR的三维结构是理解配体识别和受体激活信号转导分子机制的关键决定因素,能够为靶向药物的发现与设计提供重要理论基础。溶血磷脂酸（Lysophosphatidic acid,LPA）是一种生物活性磷脂,是存在于所有真核组织和血浆中的一种强大的细
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G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptors,GPCRs）是人类基因组编码的最大蛋白家族,它在各种生理和病理过程中发挥着重要作用。GPCR的三维结构是理解配体识别和受体激活信号转导分子机制的关键决定因素,能够为靶向药物的发现与设计提供重要理论基础。溶血磷脂酸（Lysophosphatidic acid,LPA）是一种生物活性磷脂,是存在于所有真核组织和血浆中的一种强大的细胞外信号分子。溶血磷脂酸受体1（Lysophosphatidic acid receptor 1,LPAR1）,广泛表达于人体生理系统的多个器官,包括大脑、心脏、骨骼肌等,它能够调节转运的信号转导通路进而调节肿瘤细胞的迁移和增殖,并促进肿瘤发生。LPAR1是开发新治疗策略以减轻肺部炎症和减少肿瘤生长和转移的潜在靶点。本课题应用BAC-to-BAC杆状病毒表达系统,在昆虫细胞中共表达LPAR1与G蛋白的杆状病毒,获取目的复合物蛋白质样品。为了获得高质量的复合物蛋白,本课题对溶血磷脂酸受体LPAR1与G蛋白进行了克隆构建的改造与优化筛选,分别改变受体与融合蛋白连接区的长度、使用不同种类的融合标签蛋白、引入工程设计二硫键、引入组成型突变、对Gα亚基进行工程改造。在确定了复合物蛋白表达纯化的最佳条件与最优方案后,对蛋白样品进行冷冻制样,运用冷冻电镜（Cryogenic electron microscopy,Cryo-EM）技术解析了激活状态的LPA-LPAR1-Gi蛋白复合物的冷冻电镜结构,分辨率为2.83（?）。本课题通过解析LPAR1与激动剂LPA结合的复合物冷冻电镜结构,为探索激活状态下LPAR1介导的下游信号转导机制奠定了基础,为更深入地理解LPAR1生物学方面的基本功能及其调控转导机制提供理论基础,并为靶向LPAR1的新型多肽及小分子药物设计提供了结构方面的基础。
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