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目的：检测HTR3A及HTR3B的21个标记单核苷酸多态(tag SNP)在患者及对照者的等位基因及基因型分布,通过病例-对照关联研究探讨双相障碍遗传易感性,寻找双相障碍的易感基因,探讨HTR3A及HTR3BTag SNP基因多态性、遗传不平衡性及单倍型与双相障碍患者疾病特点及认知功能的关联性,进一步验证认知功能损害是否为双相障碍的内表型特征,为理论研究及临床实践提供重要的参考依据,为双相障碍早期识别提供理论依据。方法：病例组研究对象来自2013年6月-2015年5月在山东省精神卫生中心住院的209例双相障碍患者,包括双相障碍Ⅰ型患者107例,双相Ⅱ型患者102例。健康对照组为200例同期招募的健康对照者。收集5m1EDTA抗凝血,采用QIAamp全血DNA试剂盒提取基因组DNA。经飞行质谱(MALDI-TOF)Sequenom MassArray平台进行基因分型,采用PLINK1.07及SPSS20.0统计软件进行卡方检验及回归分析等并对分型成功且符合H-W平衡的SNP进行关联分析研究,计算OR值及p值。通过Haploview4.2计算连锁不平衡性,构建HTR3A及HTR3B单倍型,验证HTR3A、HTR3B的多态性位点与中国汉族双相障碍易感性的关联性。对符合入组标准的双相障碍患者,采集病例组疾病资料包括家族史、起病年龄,发作次数及有无精神病性症状等。对病例组及健康对照组入组1周内完成认知功能成套测验(包括连线测验、符号编码、言语流畅性、词语学习、视觉空间记忆、迷宫测验、stroop色词测验及持续操作测验等)评估,分析HTR3A及HTR3B Tag SNP与双相障碍认知功能损害的关联性。结果：1.基因频率及基因型频率结果显示HTR3A的位点rs1062613的T等位基因、rs1176722的A等位基因、rs1176719的A等位基因、rs10160548的G等位基因及rs1176713的C等位基因.HTR3B一个多态性位点rs1176746的T等位基因在病例组及对照组之间的差异性具统计学意义(p<0.05)。HTR3A及HTR3B标记多态位点在病例组与对照组的基因型比较结果显示,HTR3A的rsl 176722、rs1176719、rs10160548及rs1176713位点及HTR3B的位点rs1176746携带突变基因型的患者个体例数显著高于野生纯合基因型个体例数,差异性具统计学意义(p<005)。2.单倍型分析结果显示HTR3A及HTR3B的16个位点成功构建与双相障碍易感性相关联的3个单倍体,HTR3B的单倍型rs4938056：T,rs12421126：T,rs1176746：C,rs1176744：G,rs2276305：G,rs3782025：T,rs1672717：T,rs12795805：C与双相障碍发病的关联性具有显著意义(p<0.05),分层分析结果显示,双相障碍Ⅰ型也构建了3个单倍体,由HTR3A的5个多态性位点rs1062613、rs11604247、rs1176722、rs2276302及rs1176719组成的CCGAG、CCGAA这2种单倍型基因频率在双相障碍Ⅰ型与对照组间比较有统计学意义(p<005),双相障碍Ⅱ型构建了4个单倍体,各单倍型与对照组比较不具有统计学意义(p>0.05)。3.双相障碍临床特点与HTR3A及HTR3B标记多态性位点基因型的关联分析结果显示HTR3A的rs11604247、rs2276302、rs10160548、rs1182457携带突变基因个体存在精神病性症状的比例较野生纯合患者个体显著增多(p<0.05),携带HTR3A的rs1062613突变基因个体存在精神病性症状的比例较野生纯合患者个体显著减少(p<0.05),HTR3B除rsl672717及rs12795805以外的九个位点均与双相障碍精神病性症状存在显著关联性,其中rs10789970、rs3831455、rs4938056、rsl2421126、rs1176746及rs3782025这六个位点的突变基因个体存在精神病性症状的比例较野生纯合患者个体显著增多(p<0.05),位点rs3758987、rs1176744及rs2276305突变基因个体存在精神病性症状的比例较野生纯合患者个体显著减少(p<0.05)。HTR3A的位点rs10160548、rs1176713及HTR3B的位点rs4938056、rs3782025及rs1672717携带突变基因的基因型组的平均起病年龄均较野生纯合基因型组的平均起病年龄早,具有统计学意义(p<0.05),HTR3B位点rs1176746携带突变基因的基因型组的平均起病年龄均较野生纯合基因型组的平均起病年龄晚,差异性显著(p<0.05)。HTR3A多数多态性位点携带突变基因的基因型组的平均病程均纯合野生基因型组的平均病程长,其中rs1062613及rs10789980这两个位点在两组之间的差异性有统计学意义(p<0.05),HTR3B除三个位点(rs1176744、rs2276305及rs12795805)外的八个位点携带突变基因的基因型组的平均病程均较纯合野生基因型组的平均病程短,其中rs10789970、rs12421126及rs2276305这三个位点在两组之间的差异性有统计学意义(p<0.05)。HTR3A的位点rs10789980与发作次数呈正相关(r=0.283,p<0.01)位点rs1062613与家族史呈正相关(r=0.298,p<0.01),HTR3A的其余位点与家族史及发作次数无显著相关性。HTR3B的的位点rs4938056及rs1176744与双相障碍家族史无显著相关性,rs12795805与家族史的相关系数(r=0.243,p<005)稍低之外,其余八个多态性位点均与家族史呈显著相关性(r=0.262-0.424,p<0.01)。HTR3B的多态性位点中,仅rs2276305与发作次数呈显著相关性(r=0.370,p<0.01)。4.双相障碍病例组与对照组认知功能比较结果显示双相障碍Ⅰ型、双相障碍Ⅱ型及对照组三组在认知成套测验总分及各项认知测验T分的差异性均有统计学意义(F=4.525-8.539,p<0.05)双相障碍Ⅰ型及双相障碍Ⅱ型各项认知测验得分均较对照组得分明显减少,组间比较结果除视觉空间记忆、持续操作测验及迷宫测试三项认知测验得分在双相障碍Ⅰ型与双相障碍Ⅱ型组间比较有统计学意义(p<0.01)外,其余各项认知测验得分的组间差异性均无显著性统计学意义(p>0.05)。双相障碍Ⅰ型与对照组比较结果显示,各项认知测验得分均有统计学意义(p<0.05),而双相障碍Ⅱ型患者与对照组在信息处理速度、词语学习、工作记忆及社会认知这个四个认知领域的得分有统计学意义(p<0.05),在视觉学习、注意/警觉性、推理/问题解决及认知测验总分这几个领域的差异性均无统计学意义。HTR3A及HTR3B基因多态性与双相障碍患者认知功能的关联研究结果显示,HTR3A大部分多态性位点携带突变基因的个体其认知功能测验得分较低,且在信息处理速度与注意/警觉性这两个认知领域的得分较野生基因型个体显著降低(p<0..05)。HTR3A的rs1176722、rs2276302及rs1182457这三个标记多态性位点携带突变基因的个体其认知功能各领域均较野生纯合基因型个体显著减退(p<0.05)。而HTR3B大部分多态性位点携带突变基因的个体其认知功能测验得分相对稍高,尤其在信息处理速度、工作记忆、注意／警觉性、社会认知这四个认知领域及总体认知功能较纯合野生基因型个体的认知功能相对受损较轻(p<0.05),除rs10789970、rs2276305及rsl672717这三个多态性位点外,其余HTR3B的标记多态性位点携带突变基因的个体其认知功能各领域均较野生纯合基因型个体认知功能损害显著减轻(p<0.05)。结论：1.HTR3A的rs1176722、rs1176719、rs10160548及rs1176713及HTR3B的rs1176746突变基因及突变基因型加大了双相障碍患者的发病风险。HTR3A的rs1062613的突变基因可能具有致病作用。2.由HTR3A的五个位点组成的CCGAG、CCGAA在双相障碍Ⅰ型的患者可能出现连锁遗传。双相障碍的患者中可能存在HTR3B的八个位点的连锁遗传。3.HTR3A个别位点及HTR3B多数位点基因多态性可能与双相障碍患者出现精神病性症状有关。HTR3A及HTR3B的个别位点基因多态性可能与双相障碍患者早年发病有关。HTR3A的多数位点突变基因可能与双相障碍患者病程延长有关。HTR3B多数位点突变基因分布可能增加了家族遗传的风险。HTR3A或HTR3B基因多态性与双相障碍发作次数无密切联系。4.双相障碍患者认知功能较健康对照者认知功能普遍下降。双相障碍Ⅰ型患者在信息处理速度、词语学习、工作记忆及社会认知领域的认知功能损害相对较重。HTR3A与加重双相障碍患者认知损害有关。HTR3B可能对减轻双相障碍患者认知功能损害有保护作用。5.信息处理速度、工作记忆、注意／警觉性、社会认知等领域的认知损害可能为双相障碍患者的内表型特征。