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研究背景肺动脉高压(Pulmonary arterial hypertension,PAH)患者远端肺小动脉通常出现特征性的病理改变,这些特征性的病理改变往往包括血管内膜增生并纤维化、丛样病变、中膜增生肥厚、肌化以及血栓形成。肺小动脉的这种持续性病理改变终将导致以血管管腔逐渐闭塞为基本特征的恶性肺动脉血管病变。弥漫性的微血管管腔闭塞最终导致肺动脉血管阻力渐进性增加。长期进行性的肺动脉压升高导致右心功能衰竭。临床常用的治疗药物对PAH有很大的个体差异,总体治疗效果不佳,患者的运动耐量和生存率受到严重影响。随着对PAH机制的阐明,近年来研发的药物如前列腺类似物(前列环素),内皮素受体拮抗剂(波生坦)和磷酸二脂酶5抑制剂(西地那非)在重度PAH患者的血流动力学生活质量及改善预后方面显示了一定的临床效果,但PAH患者长期的预后仍然不容乐观。近年来随着对PAH病理生理机制的研究的进一步深入,认为内皮细胞功能障碍导致的内皮细胞结构、功能以及代谢的改变在肺动脉循环压力升高的发生和发展中起着关键作用。基因突变(微卫星不稳定性、骨形态发生蛋白受体2突变、激活素样激酶1突变)、活性氧、自身免疫、剪切力以及Ang1-Tie2-BMPR1a-BMPR2信号通路缺陷通常会引起肺动脉内皮损伤。损伤的内皮出现功能障碍,导致肺动脉内膜屏障破坏、内膜下暴露于可溶性生长因子、体液失调、内皮细胞紊乱不受控制性增殖、高凝以及细胞因子/生长因子的释放,参与了肺动脉血管的病理性收缩与重构。内皮细胞损伤后,合成引起血管舒张的物质(NO、PGI2)减少,而释放内皮素-1(Endothelin-1,ET-1)、血管紧张素(Angiotensin,Ang)等血管收缩物质增多,结果导致肺血管收缩。损伤的内皮出现屏障功能异常,一些来自血液中和激活的内皮细胞本身释放的细胞活性因子被激活,导致肺动脉中层平滑肌细胞出现增生肥大。肺动脉压力进行性增加促使肺动脉平滑肌细胞和血管外膜出现适应性增生和肥厚。发生于肺动脉的内皮功能异常还增加各种促栓物质的生成并减少抗栓活性因子的合成分泌,最终使肺循环产生了易栓环境并导致部分肺微循环的血栓形成,微循环血栓形成会使肺动脉管腔出现进一步狭窄,最终导致肺动脉压力的升高。因此,恢复正常的内皮功能是治疗PAH的病理生理基础。内皮祖细胞(EPC)是内皮细胞的前体细胞,来源于骨髓,能在体循环分化为成熟内皮细胞并参与损伤血管内皮的修复。研究表明内皮祖细胞可在某些药物的刺激动员下,由骨髓释放进入外周循环,定向迁移归巢到血管出现损伤的部位,因此在修复损伤的血管内皮细胞,维护正常血管内皮功能中起重要作用。大量证据表明PAH患者中EPCs水平和功能均降低。一些研究已经表明3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂对EPCs和e NOS有潜在的调节作用。3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂可以动员骨髓EPC的增殖和迁移,增强EPC修复损伤血管内皮细胞的能力。3-羟基-3-甲基-戊二酰辅酶A还原酶抑制剂还可上调和激活e NOS的表达(参与调节血管功能的一个关键酶)产生内皮衍生舒张因子。目的观察瑞舒伐他汀对MCT诱导的PAH大鼠EPCs和e NOS表达的影响。方法六十只Sprague-Dawley(SD)大鼠均分为三组:对照组(A组)、PAH+瑞舒伐他汀组(B组),和PAH组(C组)。MCT(60mg/kg ip)腹腔注射诱导PAH。B组大鼠Rosuvastatin(10mg/(kg.day),阿斯利康公司提供)灌胃共6周。治疗前及治疗6周后从各组大鼠股动脉抽取外周血(5毫升)。用M199培养基(含10%胎牛血清)常规分离和培养获得EPC的单个核细胞,6周后取小的和中等大小的肺动脉进行组织学分析。本研究采用RT-PCR和Western blotting检测肺动脉e NOS在m RNA和蛋白水平的表达的变化。结果与A组相比,B组和C组循环EPC的数量和肺动脉e NOS在m RNA和蛋白水平表达均降低(P<0.05),且B组和C组之间有统计学差异(P<0.05)。与C组相比,B组大鼠肺动脉血管病理检测重塑现象减弱。结论1.Rosuvastatin可以增加MCT诱导的PAH大鼠EPCs的数量;2.Rosuvastatin可以上调MCT诱导的PAH大鼠e NOS的表达;3.Rosuvastatin可以改善MCT诱导的PAH大鼠肺动脉重塑,减轻PAH。