论文部分内容阅读
口服缓释混悬剂是一种新型的液体制剂,由缓释微粒和混悬介质两部分组成,具有释药平稳、胃排空对药物吸收影响较小、易于分剂量等优点。以离子交换为机制、树脂为载体的缓释混悬剂可避免或最大限度的减少药物在混悬介质中释药过快的现象。卡络磺钠是新一代止血药,每日服用三次,血药浓度波动大。为了减少给药次数,提高患者用药顺应性和安全性,本文以罗门哈斯公司的强碱性氯型阴离子交换树脂Duolite AP 143/1083为载体,制备了卡络磺钠药物树脂缓释混悬剂,对其制备及性质进行了深入研究。具体内容如下：采用静态法制备了药物树脂复合物,为获得较高的载药量和药物利用率,考察了各种关键因素(如温度、树脂粒径、药物浓度等)对载药速度及程度的影响,优化了制备条件,即25℃时采用200-250目的树脂,药物溶液浓度为1.0mg-mL"1;通过显微照片、差示扫描热分析和红外光谱研究药物树脂的结合方式,结果表明药物是以离子键的形式结合在树脂上的。考察了释放介质、释放条件等因素对药物树脂释放的影响,确定900mL0.15mol·L-1 NaCl溶液为释放介质,介质温度37±0.5℃、转速50 r·min-1为释放条件。采用乙基纤维素(EC)为包衣材料,乳剂-溶剂挥发法制备药物树脂缓释微球。通过EC游离膜透湿性的考察,确定丙酮为成膜溶剂,邻苯二甲酸二丁酯(DBP)为增塑剂。考察了包衣工艺及衣膜处方对微球中药物释放的影响,并利用正交法优化处方,获得了制备药物树脂缓释微球的最佳条件：包衣液为3% EC(20cp),相当于EC量10%的DBP,药物树脂与EC重量比为1：1,在35℃、中等强度搅拌。制备的微球具有良好的一级动力学缓释特征,批间释放度重现性好。通过沉降体积比、再分散性等指标筛选出1.0% Avicel RC591为助悬剂,制备的混悬剂沉降体积比为0.98,再分散性良好。采用LC-MS/MS方法测定血浆中卡络磺钠的浓度,以溶液剂作为对照,对自制药物树脂缓释混悬剂大鼠体内药物动力学进行了研究。结果表明：与溶液剂相比,药物树脂缓释混悬剂的血药浓度比较平稳,Cmax降低、max后移,具有明显的缓释特征。溶液剂和混悬剂的Cmax分别为141.8±3.1 ng·mL-1和71.3±2.0 ng·mL-1；Tmax分别为0.83±0.14h和2.67±0.58h；t1／2分别为0.97±0.04h和2.53±0.13 h；AUC0→t分别为303.4±8.6 ng·h·mL-1和292.5±2.4 ng·h·mL-1；缓释混悬剂相对于溶液剂的相对生物利用度为96.4%。