【摘 要】
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背景:肺癌是当今世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一,而肺癌转移是肺癌患者死亡的主要原因。了解肺癌转移、侵袭相关基因对于预防和治疗肺癌转移具有重要作用。乳酸脱氢酶C（lactate dehydrogenase C,LDHC）是第一个被鉴定为仅在睾丸及肿瘤中表达的乳酸脱氢酶同工酶,不但参与调节肿瘤的增殖,侵袭转移等行为,还与调控肿瘤细胞糖酵解过程密切相关。目前LDHC在肺癌中的作用未见报道,而LDHC
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背景:肺癌是当今世界范围内发病率最高的恶性肿瘤之一,而肺癌转移是肺癌患者死亡的主要原因。了解肺癌转移、侵袭相关基因对于预防和治疗肺癌转移具有重要作用。乳酸脱氢酶C（lactate dehydrogenase C,LDHC）是第一个被鉴定为仅在睾丸及肿瘤中表达的乳酸脱氢酶同工酶,不但参与调节肿瘤的增殖,侵袭转移等行为,还与调控肿瘤细胞糖酵解过程密切相关。目前LDHC在肺癌中的作用未见报道,而LDHC调控肿瘤转移的具体机制也亟待阐明。目的:本研究中,拟建立上调LDHC表达进行体内外实验,研究LDHC表达对肺癌细胞表型、EMT相关分子标志物和PI3K/Akt激酶及其下游基因表达的影响,同时使用小分子抑制剂抑制关键信号通路分子,旨在探讨LDHC对肺腺癌的调控机制,以期找到治疗肺腺癌的治疗靶点,为诊断、治疗和预后提供理论依据。方法:收集88例肺腺癌及相应癌旁组织的石蜡标本,采用免疫组化技术检测LDHC蛋白在肺癌中的表达水平,分析其与肿瘤组织分化程度、淋巴结转移、临床分期等临床病理特征的关系;构建LDHC稳定表达的肺癌细胞株A549和H1299,通过CCK8、Transwell、划痕实验检测LDHC过表达对A549和H1299增殖、侵袭、迁移的影响;Western blot检测LDHC慢病毒转染细胞中EMT相关蛋白（Snail,Slug,E-cadherin,N-cadherin）和侵袭标志物（基质金属蛋白酶中MMP2和MMP9）以及PI3K/AKT信号通路（磷酸化蛋白p-PI3K,p-AKT,p-GSK3β和PI3K,AKT,GSK3β）的表达情况;体内实验检测LDHC对肺癌细胞生长和转移的影响,进行裸鼠成瘤实验,分别将2×10~6个LDHC过表达的A549细胞稳转株及对照细胞接种于每只裸鼠皮下,进行成瘤实验,测定瘤体体积、重量、瘤鼠体重和生存天数,检测LDHC在体内对肺癌细胞生长的影响。结果:1、免疫组化结果显示:LDHC在肺腺癌组织中的表达率明显高于癌旁正常组织（P<0.001）。在肺腺癌组织中,LDHC高表达与临床分期显著相关（P<0.05）。而与其他临床病理参数如年龄、性别、淋巴结转移无明显相关。2、在CPTAC数据库通过UALCAN分析发现LDHC在肺腺癌组织中表达显著高于正常组织,LDHC表达水平与T分期显著相这与我们的临床病理分析是一致的。Kaplan-Meier生存分析表明LDHC过表达是LUAD患者生存不良的独立预后因素（Kaplan–Meier plotter数据库）3、LDHC过表达明显增加A549和H1299细胞的增殖能力,促进侵袭和迁移能力。4、LDHC过表达显著上调细胞间质标记物（Snail,N-cadherin,Slug,Vimentin）（P<0.001）,而E-cadherin明显下调（P<0.001）。PI3K/AKT信号通路（PI3K,p-AKT,p-GSK3β表达水平均明显升高）和MMP2、MMP9的表达也明显上调。5、PI3K/Akt特异性抑制剂LY294002解除了LDHC促进肺腺癌细胞增殖、侵袭、迁移能力;同时抑制EMT相关蛋白Snail,N-cadherin,Slug,Vimentin及侵袭相关蛋白MMP2、MMP9的表达。6、在裸鼠成瘤实验中,瘤体Western blot结果和体外实验结果一致。结论:1、LDHC在肺腺癌组织中表达显著增加,LDHC的高表达与肿瘤分期显著相关。2、体外细胞实验证明LDHC促进肺腺癌细胞增殖、侵袭、迁移、转移。3、LDHC可能是通过激活PI3K/Akt信号通路调节EMT及MMP2、MMP9促进肺癌的侵袭转移。
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