论文部分内容阅读
目的:盐酸双苯氟嗪（Dipfluzine hydrochloride,Dip）是由第Ⅲ类钙拮抗剂桂利嗪和中枢多巴胺受体阻断剂氟哌啶的结构合成而来,由河北医科大学自主研发合成的新一代哌嗪类钙离子拮抗剂。目前,该药在国内外还没有上市剂型,但药理研究表明:Dip可以选择性的扩张脑血管,其作用强于桂利嗪。它可以减轻紊乱血小板对于血管壁的反应,有很强的抗血栓作用,因此,盐酸双苯氟嗪是治疗脑血管疾病的非常有前景的药物。为了增加药物治疗的稳定性,降低药物不良反应发生率,避免峰谷现象,提高患者用药的顺应性,同时避免药物对胃肠道的刺激性,将盐酸双苯氟嗪制成日服两次的渗透泵控释制剂。方法:以单冲压片机压制片芯,酒石酸、丁二酸、乳糖、甘露醇为辅料,醋酸纤维素为包衣材料,聚乙二醇（PEG）6000为致孔剂及增塑剂,丙酮为溶剂配制包衣液,锅包衣法制备盐酸双苯氟嗪渗透泵片。经查阅文献及预实验,对片芯中助溶剂的种类及用量、渗透活性物质的种类及用量、粘合剂的种类及用量、致孔剂的种类及用量和包衣增重进行单因素考察,采用相似因子法评价体外释药曲线的相似性。在上述单因素考察的基础上确定片芯中酒石酸的用量、丁二酸的用量、包衣增重和包衣膜中致孔剂的用量作为考察因素,进行四因素三水平的正交试验设计,采用加权评分法,对2、6、12h三点的累积释放度进行评分,将评分结果进行加权相加后得出总分,以极差分析法对正交试验结果进行分析,确定优化处方。按优化处方制备盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片,进行体外释放度试验,得到累积释药曲线。盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片释放度试验依照《中华人民共和国药典》2010版二部附录XC溶出度测定法第二法装置,以蒸馏水为释放介质,转速50rpm,介质温度（37.5±0.5）℃,分别于1、2、4、6、8、10、12h取液5ml,0.45μm微孔滤膜过滤,取续滤液作为供试溶液,采用对照品比较法,在248nm处测定吸光度。对盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片进行了初步稳定性考察,影响因素试验包括高温、高湿、强光照射3个影响因素,于第0天、第5天和第10天取样对其外观、含量、释放度进行考察。加速试验是在40℃、相对湿度75%条件下放置6个月,定时取样,对样品外观、测定含量和释放度进行考察。体内药代动力学试验:以自制盐酸双苯氟嗪速释片为对照,采用双周期自身交叉试验设计,HPLC法测定Beagle犬体内的血药浓度,利用3p97药动学软件对试验数据进行处理,对相对生物利用度和生物等效性及药物动力学进行研究。结果:通过单因素考察和正交试验,筛选出压片工艺为片芯直径为8mm,硬度8kg,片重300mg。包衣工艺:包衣锅内温度为35-40℃,包衣锅转速为35rpm,雾化压力为0.2kg/cm2,喷雾速度为2ml/min。片芯最佳处方:助溶剂为酒石酸-丁二酸,用量分别为65mg和120mg,渗透活性物质为乳糖-甘露醇,用量均为50mg;包衣液处方:醋酸纤维素3g、PEG6000 0.3g、丙酮95ml、水5ml。包衣增重3%,包衣后50℃干燥12h。采用紫外分光光度法对盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片进行了含量测定,检测波长为248nm,辅料在此波长下无干扰。盐酸双苯氟嗪浓度（C）在430μg/ml范围内与吸光度（A）线性关系良好,回归方程为: A= 0.0267C -0.0023,相关系数r= 0.9996,平均回收率为99.08%,日内精密度的平均RSD为0.29%,日间精密度的平均RSD为0.38%。在影响因素试验:高湿试验中,在RH 92.5%条件下,制剂在第5天和第10天吸湿严重,表面膨胀,在RH 75%条件下,制剂的外观、含量和释放度均无变化;强光照射试验中,制剂在4500±500lx条件下,第5天和第10天外观、含量和释放度均无变化;加速试验中,制剂在6个月后外观、含量和释放度均无变化。加速试验表明盐酸双苯氟嗪渗透泵片在上述条件下稳定。以盐酸双苯氟嗪速释片为参比制剂进行Beagle犬体内药物动力学研究,主要药动学参数如下:盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片:AUC0→∞=1300.49ng·h/ml,Tmax=5.73 h,Cmax=60.09ng/ml,MRT=16.62 h;参比制剂:AUC0→∞=645.97 ng·h/ml,Tmax=1.78 h,Cmax=116.14 ng/ml,MRT=4.84 h。由上述药动学参数可知,与速释片相比,渗透泵片的峰浓度降低,而达峰时间和MRT均延长。结论:盐酸双苯氟嗪微孔渗透泵片有显著的控释制剂释药特征,符合零级释放动力学模型,能够恒速释药12h,重现性良好。在光照、高湿、加速试验中均有较好的稳定性。同时建立了含量测定、释放度测定的方法,为考察制剂质量提供了可靠方法。体内药动学试验证明,与速释片相比,渗透泵片的峰浓度降低,达峰时间和MRT均延长。