乙醛脱氢酶1在肿瘤细胞质中表达和肿瘤细胞基质中表达与乳腺癌患者预后关系的临床研究

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近年来国内外一些大综研究表明,肿瘤起源于肿瘤细胞中的一小亚群称为肿瘤干细胞(cancer stem cells,CSCs)或肿瘤起源细胞[1],在乳腺癌中我们称作“乳腺癌干细胞”。乳腺癌干细胞是具有无限自我更新能力和异常分化能力的一组细胞群,肿瘤细胞对放疗、化疗、内分泌治疗、分子靶向治疗等辅助治疗具有敏感性,通过一系列辅助治疗的应用,大部分敏感的肿瘤细胞均将被消灭,而这一小亚群干细胞对传统的辅助治疗具有抵抗性,他们可在一系列辅助治疗后仍存活下来,并且继续无限自我更新和异常分化,最终可再次形成肿瘤,因此被认为可能是乳腺癌复发、转移的根源[2]。乙醛脱氢酶1(Aldehyde dehydrogenase1,ALDH1)是组织中正常干细胞与肿瘤干细胞生长、分化所必须的物质,大量研究证实肿瘤干细胞若具有高活性的ALDH1[3],则患者复发转移的可能性大,远期生存率低。因此ALDH1现已被认为是乳腺癌干细胞的通用标记物之一[4]。众所周知,癌干细胞实现其生物学功能与其上皮细胞-间质转化功能(Epithelial-mesenchymal transition,EMT)密切相关[5],先前研究报道称ALDH1在乳腺癌细胞胞质中的表达与乳腺癌患者的不良预后相关[6,38],然而David Rimm发现ALDH1同样表达于乳腺癌细胞的基质,且同样与患者的生存预后相关。究竟是乳腺癌细胞还是乳腺癌的微环境影响患者的生存值得我们进一步研究。本研究采用免疫组化方法,检测2003-2008年在吉林大学白求恩第一医院乳腺外科接受手术的160例乳腺癌患者的病理标本,研究ALDH1在肿瘤细胞质中表达与肿瘤基质中表达,并对其表达与患者临床预后进行分析,为了解和评估患者的预后提供更多线索。目的:乙醛脱氢酶1在肿瘤细胞质中表达和肿瘤细胞基质中表达与乳腺癌患者预后关系的临床研究。材料和方法:收集2003-2008年在吉林大学白求恩第一医院乳腺外科接受手术的乳腺癌患者165例,通过乳腺外科随访数据库排除资料不完整的乳腺癌患者5例,最终纳入160例。纳入病例均为女性,年龄31-70岁,中位年龄49岁;随访时间9-89个月,中位随访时间59个月。应用BD生物科技公司克隆号为44纯净的ALDH1A1抗体,超敏S-P免疫组化试剂盒,通过免疫组化二步法进行试验。试验后由两名具有丰富经验的病理科医师(均为吉林大学白求恩第一医院病理科从事乳腺肿瘤研究的医生)对染色结果进行判定。采用SPSS18.0软件对数据进行统计学分析,实验数据比较采用卡方检验,生存分析采用Kaplan-Meier法和log—rank检验。所有统计数据以P<0.05为差异有统计学意义。结果:ALDH1在肿瘤细胞质中表达56例(占35%),在肿瘤基质中表达64例(占40%)。通过将ALDH1在肿瘤基质中表达情况与患者的年龄、月经史、肿瘤大小、TNM分期、淋巴结转移数目、ER、PR、Her-2、Ki-67等临床参数进行统计学分析,结果发现ALDH1在肿瘤基质中表达与患者年龄≤50岁(P=0.022)及ER表达情况(P=0.025)两项中有统计学意义,P<0.05,在其他方面均无统计学差异。在乳腺癌细胞质中ALDH1阳性与乳腺癌患者预后生存时间具有相关性,ALDH1阳性表达较ALDH1阴性表达患者的RFS和OS明显缩短,P<0.05。在乳腺癌基质中ALDH1阳性与乳腺癌患者预后生存时间无相关性,P>0.05。结论:1在乳腺癌细胞质中ALDH1阳性表达与乳腺癌患者预后生存时间具有相关性,ALDH1阳性表达较ALDH1阴性表达患者的无病生存期和总生存期明显缩短。2在乳腺癌基质中ALDH1阳性表达与乳腺癌患者年龄及ER表达情况具有相关性,与其他临床参数无相关性;与乳腺癌患者预后生存时间无相关性。3ALDH1在乳腺癌基质中阳性表达与在癌细胞质中表达对乳腺癌患者可能有不同的意义,ALDH1在基质中阳性表达对评价乳腺癌患者预后生存没有价值。
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