曲格列汀琥珀酸盐是由日本Takeda(武田药品工业株式会社)开发的一种新型二肽基肽酶Ⅳ (DPP-4)抑制剂药物,于2015年3月26日获日本卫生劳动福利部(MHLW)批准,用于Ⅱ型糖尿病的治疗。该药可以实现每周一次给药的小分子糖尿病药物,通过选择性、持续性抑制DPP-4,近而控制血糖水平。本文主要对曲格列汀琥珀酸盐重要中间体Q-2,进行反应路线探索及工艺优化。并对反应过程中的副反应进行分析及对副产物进行结构鉴定,以求避免副反应,提高收率,为以后工艺放大生产奠定基础。本文使用丙二酸和N-甲基脲作为合成3-甲基-6-氯尿嘧啶(Q-5)的起始原料,经分子内缩合反应和氯代反应,以72.1%的两步摩尔收率得到Q-5；使用2-溴-5-氟甲苯作为合成2-氰基-5-氟溴苄(Q-7)的起始原料,经氰化反应和溴代反应,以54.7%的两步摩尔收率得到Q-7；使用D-鸟氨酸盐酸盐作为合成3-氨基哌啶二盐酸盐(Q-9)的起始原料,经分子内缩合反应、还原反应和酸碱中和成盐反应,以51.1%的三步摩尔收率得到Q-9。然后三个中间体经烷基化反应、亲核取代反应和酸碱中和成盐反应共三步反应,以50.0%的总摩尔收率得到曲格列汀琥珀酸盐。在曲格列汀琥珀酸盐重要中间体Q-2的合成过程中,进行了两条合成线路。线路一以中间体Q-4为原料,与(R)-3-Boc-氨基哌啶反应,得到中间体Q-3,然后脱保护以71.9%两步摩尔收率得到中间体Q-2。线路二：以中间体Q-4为原料,与氨基哌啶二盐酸盐反应,通过对反应条件进行一系列筛选,以86.1%单步摩尔收率得到中间体Q-2。对比两条线路,都可以得到中间体Q-2,但是氨基哌啶二盐酸盐比(R)-3-Boc-氨基哌啶价格更廉价,且反应过程更简单,从工艺角度考虑,线路二比较适合进行合成曲格列汀琥珀酸盐。