目的观察葡萄糖调节蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)对EGFR L858R突变的非小细胞肺癌对erlotinib敏感性的影响,为最终发展erlotinib耐药的非小细胞肺癌患者提供新的理论依据。方法应用免疫组织化学技术检测GRP78在EGFR L858R突变的肺癌组织中的表达情况,应用基因转染技术分别上调EGFR L858R突变细胞系H3255中野生型GRP78及其ATPase结构域删除突变体和PBD结构域删除突变体的表达,应用MTT方法检测erlotinib对细胞增殖的抑制情况,应用流式细胞术和FITC-Tunel分析细胞凋亡情况,应用免疫印迹技术检测EGFR、ERK的表达及磷酸化水平。结果免疫组织化学结果显示与野生型EGFR的肺癌组织相比,在EGFR L858R突变的肺癌组织中GRP78的表达水平明显增高。MTT实验结果显示过表达GRP78及其PBD结构域删除突变体可以明显降低H3255细胞对erlotinib的反应性,而过表达ATPase结构域删除突变体提高H3255细胞对erlotinib的反应性。流式细胞术分析和FITC-tunel实验结果显示过表达GRP78及其PBD结构域删除突变体可以明显抑制erlotinib诱导的细胞凋亡,过表达ATPase结构域删除突变体促进细胞凋亡。Western blot实验结果过表达GRP78及其PBD结构域删除突变体可以显著促进EGFR、ERK的磷酸化,过表达ATPase结构域删除突变体抑制EGFR、ERK的磷酸化。结论过表达GRP78可以导致含有EGFR L858R突变的非小细胞肺癌对erlotinib发生获得性耐药,其ATPase结构域在该过程中发挥重要作用。