【摘 要】
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目的:探讨急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)的发生发展与SIRT4基因的关系。通过测序发现AMI人群和健康对照人群中SIRT4基因启动子的序列变异情况,比较DNA序列变异所调控的SIRT4基因表达水平的变化,进而探讨AMI与SIRT4基因的关系。从基因遗传学角度揭示AMI的发病机制,为AMI的预防和诊治提供新的思路。方法:实验组选取2014.06-201
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目的:探讨急性心肌梗死(Acute myocardial infarction,AMI)的发生发展与SIRT4基因的关系。通过测序发现AMI人群和健康对照人群中SIRT4基因启动子的序列变异情况,比较DNA序列变异所调控的SIRT4基因表达水平的变化,进而探讨AMI与SIRT4基因的关系。从基因遗传学角度揭示AMI的发病机制,为AMI的预防和诊治提供新的思路。方法:实验组选取2014.06-2016.09就诊于济宁医学院附属医院诊断为AMI的病人466例,随机抽取同期体检中心查体的健康者460例为对照组。提取受试者全基因组DNA,同时收集相关临床资料。检索NCBI数据库中的人类SIRT4基因启动子序列,根据其设计引物,采用PCR技术扩增两组人群中SIRT4基因启动子DNA序列,直接测序,根据测序结果统计分析SIRT4基因启动子的DNA序列变异情况。分别将野生型(WT)及含有DNA序列变异位点的基因启动子片段构建到PGL3-basic载体上,然后与内参质粒PRL-TK一起瞬时转染HEK293细胞和H9c2细胞。通过检测细胞中两种荧光素酶的相对活性,统计分析SIRT4基因启动子遗传变异对其转录活性的影响,进而探究SIRT4基因与AMI之间的关系。结果:本研究共发现了13个DNA序列变异位点(DSVs),其中包括8个单核苷酸多态性(SNPs)。有6个DSVs只在AMI病人中发现,分别为g.120301113T>C(rs117917450)、g.120301158T>C、g.120301223A>G(rs377133726)、g.120301432G>T、g.120301646C>T、g.120301881C>G(rs140691657),在对照组中没有发现;在对照组人群中发现了5个杂合DSVs,分别为g.120301295G>A(rs746724456)、g.120301563G>C、g.120301575C>T(rs375039725)、g.120302349G>C、g.120302370G>T(rs765200215),而这些DSVs在AMI病人中没有发现;另外2个DSVs均是SNPs,分别为g.120301100T>C(rs138194145)、g.120301832T>G(rs146884386)在AMI组及对照组中均有发现,但无统计学意义(P>0.05)。构建PGL3-basic报告基因载体,与内参质粒PRL-TK共同转染HEK293细胞和H9c2细胞。分别检测WT及携带不同DSVs的SIRT4基因启动子在上述细胞中两种荧光素酶的相对表达活性,统计分析SIRT4基因启动子遗传变异对其转录活性的影响。我们发现仅在AMI组发现的DSVs,即g.120301113T>C(rs117917450)、g.120301158T>C、g.120301223A>G(rs377133726)、g.120301432G>T、g.120301646C>T、g.120301881C>G(rs140691657)可显著降低SITR4基因启动子的转录活性(P<0.05),其它的DSVs均未能改变SITR4基因启动子的转录活性(P>0.05)。结论:通过对SIRT4基因启动子的遗传学及功能学分析,我们发现SIRT4基因启动子的遗传变异可能改变了其转录活性,进而影响了SIRT4基因的表达,促进了AMI的发生发展。
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