一立题依据《伤寒论》作为中医理论的精髓千百年来指导着中医的临床实践,其所载方剂,配伍严谨、主治明确,具有很强的针对性和实用性,很多方剂至今仍然被广泛应用于临床,效如桴鼓。循证医学时代对中医发展提出的挑战是对中医疗效提供科学证据,本论文采用循证医学的方法和手段,对《伤寒论》方临床研究文献进行系统的整理、分析和评价,以期为发展循证的中医药学奠定基础。二研究目的1.通过对国内近30年有关《伤寒论》112方研究文献的计量学研究,描述《伤寒论》方现代文献研究的现状和分布;2.探寻部分经方在现代临床应用中主要涉及的疾病系统和疾病种类,并通过初步评价为临床实践和科学研究提供依据;3.通过对小柴胡汤和小青龙汤临床疗效和安全性的系统评价研究,获得二者临床疗效和可能存在不良反应的证据,为今后中医临床实践提供可靠依据。本文通过以上三方面研究,力求从现代循证医学角度,为进一步深入研究《伤寒论》方,指导中医临床实践、提高疗效提供有益的证据。三研究方法1.国内近30年《伤寒论》112方研究文献的文献计量学研究本文从中国期刊全文数据库(简称CNKI)检索1979年至2006年发表的有关《伤寒论》112方的研究文献,采用文献计量学的方法对各方的文献发表总量、年发表量及比例进行统计,并以此为依据形成《伤寒论》112方研究文献数量表、《伤寒论》112方研究文献历年发表量百分比表、《伤寒论》112方研究文献的顺位图以及居于《伤寒论》112方顺位图前十位的经方排序。2.居顺位图前十位经方的疾病系统和疾病种类的筛选及分析依据以上文献计量学的研究结果,根据《疾病和有关健康问题的国际统计分类(简称ICD-10)》标准,对居于《伤寒论》112方顺位图前十位经方的疾病系统及病种进行筛选和分析,获得这些经方在现代临床应用中的优势领域和优势病种。3.经方疗效的循证医学系统评价研究依据以上文献计量学的研究结果,选取居顺位图第1位和第10位,且处于国内外研究热点的经方小柴胡汤和小青龙汤,按照循证医学系统评价的原理,鉴定纳入相关临床研究,并对这些研究进行严格评价和资料综合分析,进而获得二者临床疗效和安全性的循证医学证据,为今后的中医临床实践和科研提供真实可靠的依据。四研究结果1.国内近30年《伤寒论》112方研究文献的计量学研究1.1近30年(1979年至2006年)CNKI数据库中收录有关《伤寒论》112方研究文献共计38,472篇,但分布不均衡,居顺位图前十位的经方文献量为18,321篇,占文献总量近50%,而居于顺位图最后12位的经方,未发现相关研究文献。1.2研究文献量居《伤寒论》112方顺位图前十位的经方依次为:小柴胡汤、桂枝汤、大承气汤、半夏泻心汤、四逆散、芍药甘草汤、当归四逆汤、麻黄杏仁甘草石膏汤、五苓散、小青龙汤。2.居于顺位图前十位经方的疾病系统及疾病种类的鉴定与分析(见下表)3.经方疗效的随机对照试验系统评价研究3.1小柴胡汤治疗慢性肝病随机对照试验疗效与安全性的系统评价3.1.1本研究纳入38个以中文发表的随机对照试验(RCT),共计4327例慢性肝病患者参加试验,包括慢性乙型肝炎、肝硬化、酒精性肝病等,依据国际标准评价,这些RCT的文献质量普遍较低,主要体现在报告的方法学信息不足或错误。3.1.2系统评价主要结果提示:(1)在改善慢性肝病病人的肝功能方面,小柴胡汤联合抗病毒治疗效果明显优于单独使用抗病毒治疗,体现在:降低谷丙转氨酶(相对获益95%CI:WMD-22.86[-38. 38,-7.35];P=0.004)、谷草转氨酶(相对获益95%CI:WMD-22.97[-42.88,-3.07];P=0.02);总胆红素(相对获益95%CI:WMD-4.11[-7.79,-0.42];P=0.03)。(2)抗病毒效应分析提示:在HBeAg阴转方面,小柴胡汤联合抗病毒治疗与单纯使用抗病毒、非特异性治疗对比,其治疗效果均明显优于对照组;在HBV-DNA阴转方面,小柴胡汤的疗效明显优于非特异性治疗;与自体LAK细胞回输治疗对比,小柴胡汤联合自体LAK细胞回输治疗在血清HBV-DNA阴转方面优于单独使用LAK细胞回输(相对获益95%CI:RR1.36[1.01,1.82],P=0.04)。(3)在降低肝纤维化标志物血清III型前胶原肽(PIIIP)、层粘连蛋白(LN)、透明质酸(HA)方面,小柴胡汤联合γ干扰素其疗效明显优于单独使用γ干扰素(PIIIP:相对获益95%CI:WMD44.28[20.49,68.07],P=0.0003;LN:相对获益95%CI:WMD35.73[23.81,47.66],P<0.00001;HA:相对获益95%CI:WMD78.31[49.48,107.13],P<0.00001)。3.1.3小柴胡汤还具有减轻抗病毒和自体LAK细胞回输治疗过程中产生的流感样、低热等不良反应的作用。3.1.4在所有已报告不良反应的研究中,均未发现小柴胡汤的严重不良反应。3.2小青龙汤治疗哮喘随机对照试验的系统评价3.2.1本研究共纳入26个以中文发表RCT包括2028例哮喘患者,与小柴胡汤系统评价纳入的研究相似,RCT文献的质量普遍较低,没有鉴定出高质量的RCT。3.2.2 Meta-分析结果表明:小青龙汤联合西医治疗在哮喘临床症状控制方面比单纯西医治疗更有效(RR1.50;95%CI:1.27 to 1.76, P<0.00001);小青龙汤在缓解症状方面与西医对症治疗疗效相当(RR1.24;95%CI:0.92 to 1.66, P>0.05)。在改善肺通气功能方面,提示单独使用小青龙汤和辅助西医对症治疗均有很好的疗效:FEV1(L):(WMD-0.84;95%CI:-1.03 to -0.65, P<0.00001; WMD-0.66; 95%CI -0.76 to -0.55, P<0.00001);PEF(L/S)WMD-1.56;95%CI -1.72 to -1.40, P<0.00001; WMD-1.57; 95%CI -2.08 to -1.06, P<0.00001)。另外,小青龙汤还可以降低患者血嗜酸性粒细胞(EOS)、血清IgE水平,提示其作用机制可能是通过控制哮喘患者气道炎症和高反应性来起作用的。3.2.3在4篇已报告不良反应的研究中,均未发现小青龙汤有严重副作用。结论1.国内近30年对《伤寒论》112方的文献研究呈不均衡分布,其中居《伤寒论》112方顺位图前十位的经方是目前研究的重点,包括小柴胡汤、桂枝汤、大承气汤、半夏泻心汤、四逆散、芍药甘草汤、当归四逆汤、麻黄杏仁甘草石膏汤、五苓散、小青龙汤。2.通过对居前十位经方所涉及的疾病系统和疾病种类的筛选和分析,发现经方在临床上主要的使用情况与《伤寒论》中各经方应用所遵循的病机基本相符,但亦不乏现代研究者在继承经方的同时,在其治疗疾病范围上有所扩大。3.小柴胡汤治疗慢性肝病和小青龙汤治疗哮喘的临床疗效得到了随机对照试验证据的支持,未报告严重的不良反应。然而,由于纳入的这些RCT报告的质量较低,对疗效的评价可能会夸大,目前的证据还不能得到国际上的认可,因此,本研究结果的外推性受到一定限制。建议采用设计严谨的多中心、大样本、随机双盲、安慰剂对照试验对经方治疗特定疾病的疗效和安全性进行验证。