肥胖已成为威胁人类健康的主要因素之一,通常认为,导致大多数肥胖的重要原因是摄入过量的高能量饮食。而体重超重和葡萄糖耐量减低则是饮食诱导的肥胖的两个关键特征。摄入膳食脂肪不仅可以通过不同的分子途径来实现对脂质代谢相关基因的表达调控,还能影响食欲相关激素的信号传导。另外,这些参与脂质代谢的分子途径还与慢性炎症和胰岛素抵抗有关。但高糖饮食在代谢综合征研究方面的应用则较为少见。作为机体中由糖合成脂肪所必经的酶,脂肪酸合成酶（fatty acid synthase,FASN）参与脂肪酸从头合成,是该过程的关键酶类,可作为突破点研究高糖和高脂膳食对肥胖小鼠的不同影响。本课题分别以高糖和高脂饲料饲喂小鼠,以研究膳食能量密度恒定时精制糖和脂肪为主要供能物质时所引起的肥胖在表型、血糖水平、氧化应激和代谢等方面的异同,以期为通过改善膳食结构来辅助调控肥胖及其相关代谢综合征提供另一种思路和可能。本文的主要研究结果如下:（1）高糖和高脂膳食均能诱导小鼠出现肥胖表型,但高脂膳食和高糖膳食诱导的肥胖小鼠在体重和血糖紊乱进程、肠道微生物区系三方面都有明显差异。以C57BL/6J小鼠为实验对象,分别饲喂精制糖和脂肪供能占比不同但能量密度一致的饲料11周,各组小鼠均出现了肥胖和血糖紊乱的症状,但饲喂6周时高脂组（High fat diet,HFD）就已超重20%,且其空腹血糖和对照组（Negtive control,NC）存在明显差异,而中度糖脂组（Middle fat and sucrose diet,MFSD）和高糖组（High sugar diet,HSD）仅糖耐量明显下降。此外,HFD和HSD还分别诱导了糖尿病前期小鼠肥胖相关肠道微生物区系的不同模式。（2）构建脂肪代谢抑制系统,筛选脂肪酸合成酶抑制剂。在这项研究中,我们通过基于结构的虚拟筛选得到一种可在KR-domain（β-酮脂酰ACP还原酶结构域,β-ketoacyl ACP reductase,KR）和FASN结合的新型小分子抑制剂前体PFI09。其化学性质稳定的结构改性物MFI03可抑制FASN活性,减少前列腺癌细胞PC3在体外和体内的增殖,影响细胞脂肪酸组成,抑制胞内脂质蓄积,诱导细胞凋亡。因此,MFI03是有效的FASN抑制剂,具有抗肿瘤增殖和抗脂质生成的能力。（3）FASN小分子抑制剂可干预高糖膳食诱导的肥胖小鼠炎症和氧化稳态。FASN作为机体内从糖合成脂质必经的酶,当其功能受到抑制时,HFD组和HSD组小鼠受到的影响不同,且以HSD组所受影响最为明显。腹腔注射浅蓝菌素和MFI03的HSD诱导的肥胖鼠不仅体重和脂肪质量明显低于HSD对照组,其肝脏质量、炎症水平和氧化程度与HSD对照组相比也得到了明显改善。（4）FASN小分子抑制剂可干预高糖膳食诱导的肥胖小鼠代谢紊乱。抑制FASN活性可抑制内源性脂肪酸的合成,进而减少HSD组小鼠肝脏中总脂含量和甘油三酯（Triglyceride,TG）水平,而对HFD组无明显影响。非靶向代谢组分析结果也表明抑制FASN可通过甘油磷脂代谢、丙酸代谢、组氨酸代谢等多种代谢通路调控高脂膳食诱导的肥胖小鼠肝脏代谢紊乱。综上所述,本研究筛选得到了稳定且有效的新型FASN小分子抑制剂,并发现抑制FASN活性可以有效改善高糖膳食导致的肥胖和代谢紊乱。这为通过改善膳食结构辅助调控肥胖及其相关代谢综合征提供了理论依据。