【摘 要】
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叉头框K1（forkhead box K1,FOXK1）蛋白属于叉头蛋白转录因子家族,在多种恶性肿瘤中扮演重要角色。它能够影响众多与癌症相关基因的转录表达,如β-catenin、c-myc、cyclin D1等。FOXK1除了影响下游靶基因的表达,还受上游信号如辅转录因子的调控。G蛋白通路抑制因子-2（G protein pathway suppressor 2,GPS2）最初作为调节G蛋白-MA
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叉头框K1（forkhead box K1,FOXK1）蛋白属于叉头蛋白转录因子家族,在多种恶性肿瘤中扮演重要角色。它能够影响众多与癌症相关基因的转录表达,如β-catenin、c-myc、cyclin D1等。FOXK1除了影响下游靶基因的表达,还受上游信号如辅转录因子的调控。G蛋白通路抑制因子-2（G protein pathway suppressor 2,GPS2）最初作为调节G蛋白-MAPK途径被发现。作为转录辅因子,GPS2与众多转录因子结合,激活或抑制基因的转录。FOXK1在前列腺癌、胃癌、黑色素瘤等癌症中表达上调,促进癌症发展。但FOXK1在乳腺癌中作用尚不完全明确。本文旨在探究FOXK1对乳腺癌增殖影响的具体分子机制。首先,我们选择HEK293T细胞,进行外源免疫共沉淀实验。我们发现外源GPS2与FOXK1在细胞存在相互作用。免疫荧光实验证明二者的亚细胞定位均为细胞核内。以上结果暗示GPS2与FOXK1在细胞内存在共调控作用。我们发现p21启动子区域含有FOXK1的DNA结合序列（GTAAACA）,通过染色质免疫共沉淀实验证明FOXK1结合于p21启动子区。进一步实验验证FOXK1抑制p21启动子活性。研究证明,p21的m RNA和蛋白水平受GPS2和FOXK1调控,GPS2能够恢复因FOXK1抑制造成的p21表达下降和p21启动子活性下降,说明FOXK1转录因子活性受GPS2调节。另外,GPS2（1-120）是调节FOXK1活性的必需片段,GPS2（1-120）缺失体不能发挥抑制FOXK1转录因子功能的作用。除此之外,GPS2（1-120）能够作为GPS2的负调节因子,影响GPS2的自身二聚化,进而影响GPS2对FOXK1转录因子功能的调控。体外功能实验证明,FOXK1促进乳腺癌细胞增殖。过表达FOXK1的同时敲低GPS2,细胞增殖明显增强;而过表达GPS2使细胞增殖能力降低。综上所述,FOXK1能够抑制p21启动子活性,影响乳腺癌增殖过程。而FOXK1受GPS2调节,GPS2能够抑制FOXK1转录因子活性,使p21解除受FOXK1的转录抑制,进而抑制乳腺癌增殖能力。我们发现了GPS2-FOXK1-p21的调节模式。由此也暗示FOXK1可作为潜在的治疗乳腺癌的靶标分子。
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