背景和目的:泛素-蛋白酶体系统（Ubiquitin-proteasome system,UPS）和自噬-溶酶体系统（Autophagy-lysosomalsystem,ALS）关系紧密,共同控制细胞内蛋白质的平衡。非 ATP 酶蛋白酶体 26S 亚基 2（Proteasome 26S Subunit,Non-ATPase2,PSMD2）已被证实是多种癌症中的癌基因。PSMD2在UPS中的功能已经得到了很好的研究,但是它在自噬系统中是否起作用尚不清楚。本研究中,我们发现PSMD2的扩增和过表达促进食管鳞状细胞癌（esophageal squamous cell carcinoma,ESCC）中的细胞增殖和肿瘤生长。在血清（Foetal Bovine Serum,FBS）饥饿的情况下,PSMD2减弱了 ESCC细胞中自噬体的形成。值得注意的是,PSMD2耗竭抑制的增殖可以通过阻断自噬相关蛋白7（Autophagy Related7,ATG7）敲低细胞中的自噬途径来逆转。此外,通过蛋白质组学和功能测定,我们确定了精氨琥珀酸合成酶1（argininosuccinate synthetase 1,ASS1）在PSMD2诱导的依赖自噬抑制的增殖中的关键作用。从机制上讲,PSMD2通过上调ASS1激活mTOR/Akt信号传导途径。总体而言,这些结果证明PSMD2通过降低ESCC中的自噬促进了细胞增殖。因此,PSMD2可能是有希望的预后自噬相关标志物。方法:我们发现PSMD2作为蛋白酶体系统新发现的受体在食管鳞癌（ESCC）中高表达并显著影响预后。为了探究其中的分子机制我们通过慢病毒和干扰RNA的方式分别过表达和敲降该基因,在体外水平分析其对食管鳞癌细胞系增殖和迁移的影响。同时在免疫缺陷小鼠（NOD/scid）中进行成瘤实验证明了其在体内也对增殖产生影响。另外我们通过免疫组化在144例组织芯片中进行进一步验证,亦证实其在肿瘤中高表达并与临床分期显著相关。在血清饥饿的情况下,PSMD2减弱了ESCC细胞中自噬体的形成。为了进一步探索其发挥作用的机制。我们进行了蛋白质组学鉴定,将敲降该基因的食管鳞癌细胞系以及对应的对照细胞系进行蛋白质组学鉴定,寻找其中的差异蛋白,其结果主要富集在精氨酸代谢通路。其中ASS1是该通路的关键酶,由于蛋白酶体系统和自噬系统都对蛋白稳态具有重要影响,而mTOR/Akt信号通路在氨基酸代谢中起到重要作用,因此考虑PSMD2通过上调ASS1激活mTOR/Akt信号传导途径。结果:通过对我们的数据库和TCGA数据库分析,我们发现PSMD2在食管鳞癌组织中的表达显著高于癌旁正常组织,并且PSMD2高表达与患者的分期、远处转移以及不良预后显著相关。同时由于PSMD2是蛋白酶体受体,影响体内蛋白的动态平衡,而且蛋白酶体系统和自噬系统的交互作用研究不甚明确,因此通过血清饥饿刺激,我们发现PSMD2过表达的食管鳞癌细胞系形成的自噬小体减少,反之亦然。同时在敲降PSMD2的细胞系中,食管鳞癌细胞系的体外增殖能力降低。而在此基础上同时敲降自噬系统的关键基因ATG7时,增殖降低被回复。说明PSMD2确实可以影响自噬通路从而影响肿瘤细胞的增殖。同时蛋白组学结果发现精氨酸代谢关键酶在其中起了关键作用。因此考虑因此考虑PSMD2通过上调ASS1激活mTOR/Akt信号传导途径抑制自噬,促进了肿瘤增殖。结论:PSMD2在食管鳞癌的发生发展中起到重要作用,PSMD2上调导致ASS1上调从而激活mTOR/Akt信号通路抑制了自噬过程,促进了食管鳞癌的增殖。PSMD2可能是一个预后不良的一个潜在指标。