习得性无助（Learned helplessness）是指不可控应激引起个体在可逃避情境中的逃避缺陷,最早由Seligman在1967年研究狗的行为时提出,并随之发展形成了习得性无助理论:个体习得了对环境事件的不可控性,产生对环境不可控的预期,从而在将来的情境中表现出无助。然而,在习得性无助现象研究五十周年之际,Maier和Seligman系统回顾了习得性无助理论和研究,提出经典习得性无助模型中动物的无助不是“习得”的,而是对应激的先天适应性反应。事实上,狗在经历不可控应激前,具有丰富的控制经历,而实验室饲养的动物并没有类似的控制经历。因此,以没有任何控制经验的实验室小鼠为对象研究习得性无助现象时,需要突出环境从可控到不可控过程的转变,才能更准确的模拟人类反复经历控制丧失、社会挫败后的情绪和行为异常。多巴胺系统参与强化学习过程,其异常活动与情绪行为障碍,如抑郁的发生关系密切,这提示习得性无助行为可能与多巴胺神经元异常活动有关。本研究以C57BL/6小鼠为研究对象,采用三组共轭设计,建立了丧失控制（Loss of control,LOC）的小鼠模型——一个通过习得控制到丧失控制产生无助的动物模型,并结合在体电生理、离体电生理和光纤记录手段,探讨了 SNc脑区多巴胺神经元参与调节丧失控制导致情绪和行为异常的神经机制。本论文的主要内容和结果如下:（1）丧失控制导致更严重的逃避缺陷本研究将C57BL/6小鼠随机分为3组:丧失控制组（LOC）、共轭组（L-Yoked）和对照组（No shock,NS）,LOC组小鼠首先进行3天负强化学习获得控制,然后进行3天消退学习丧失控制;L-Yoked组小鼠共轭接受与LOC组完全相同的电击,但完全受LOC组控制,对照组仅适应环境,然后进行穿梭箱测试。结果发现:相比于L-Yoked组,LOC组小鼠表现出更严重的逃避缺陷,说明电击本身导致小鼠表现逃避缺陷,而丧失控制导致小鼠产生更严重的逃避缺陷。为了探讨获得控制和不完全丧失控制对小鼠逃避行为的影响,首先增加了无消退学习的设计,分别是连续进行3天和6天负强化学习获得对电击控制的ES3和ES6组及其共轭组（E-Yoked3和E-Yoked6）,然后进行穿梭箱测试。结果发现:共轭组小鼠表现出显著的逃避缺陷,而ES3和ES6组表现出正常的逃避行为,说明获得控制的保护效应,避免或减轻电击本身的伤害。其次,增加了1天消退学习的设计,分别是经历3天负强化学习后进行1天消退学习的ES/IS组及其共轭组（EI-Yoked）,结果发现:共轭组表现出逃避缺陷,而ES/IS组表现出正常的逃避行为,说明电击本身对小鼠的伤害,而先前控制电击经历避免或减轻不可控电击的伤害。这些结果证明,习得控制到完全丧失控制产生的心理应激是导致小鼠产生更严重的无助行为的关键。（2）控制和丧失控制不调节小鼠的应激反应为了探讨LOC模型制备过程中和测试时小鼠的应激反应,分别测定模型制备第1、4、6天以及第7天穿梭箱测试后小鼠的血清皮质酮水平。结果发现:模型制备第1天,Learning组和Learning-Yoked组小鼠皮质酮水平均显著升高;模型制备第4天,ES/IS组比EI-Yoked和NS组小鼠血清皮质酮水平显著升高;模型制备第6天,三组无显著差异;然而在第7天穿梭箱测试后,三组小鼠皮质酮水平没有显著差异,且均显著高于没有经历穿梭箱测试的NS组。这些结果说明,控制和丧失控制不调节小鼠对电击的应激反应,提示丧失控制导致小鼠产生更严重的逃避缺陷并非由简单的生理应激反应引起,而可能是受高级的神经中枢调节。（3）丧失控制导致SNc脑区多巴胺神经元基础活动水平增强,对奖赏诱发的反应性减小为了探讨丧失控制对小鼠SNc脑区多巴胺神经元的基础活动和内在生理特性的影响,分别观测了模型制备后小鼠SNc脑区多巴胺神经元的自发活动和内在兴奋性。结果发现:LOC组小鼠的多巴胺神经元的平均放电频率、爆发式放电频率以及不同电流注入诱发的动作电位个数均显著增加,说明丧失控制导致小鼠SNc脑区多巴胺神经元基础活动增强。为了探讨丧失控制对自然奖赏诱发的多巴胺神经元反应的影响,观测了模型制备前后糖水摄入时多巴胺神经元的荧光信号变化。结果发现:模型制备后,LOC组小鼠在糖水摄入时的荧光信号显著降低,L-Yoked组和NS组无显著变化,说明丧失控制导致SNc脑区多巴胺神经元对自然奖赏的反应性减小。（4）多巴胺动态编码负强化学习过程为了观测负强化学习过程中SNc脑区多巴胺神经元活动的动态变化,同步记录了小鼠负强化学习时的钙信号变化。结果发现:Learning组在负强化学习过程中,当电击首次出现时,多巴胺神经元活动增加;随着电击重复的出现,多巴胺神经元活动减弱。在电击结束时,多巴胺神经元活动增强。当小鼠还未学会通过触碰鼻触关闭电击时,多巴胺神经元活动减弱。然而,随着小鼠学会关闭电击,此时多巴胺神经元活动增强。这些结果说明,电刺激的新颖性引起SNc多巴胺神经元活动增强,而其本身的负性价值引起SNc多巴胺神经元活动减弱。一旦经过负强化学习后,电刺激成为预测厌恶刺激即将结束的条件信号,引起多巴胺神经元活动增强。综上所述,电击本身导致小鼠产生被动行为,丧失对电击的控制导致小鼠产生更严重的无助和抑郁样行为,而控制电击的经历避免或减轻电击本身以及随后不可控应激的伤害。本研究建立了一个适用于实验室饲养小鼠的习得性无助模型,证明了从习得控制到完全丧失控制产生的心理应激才是小鼠经历不可控应激后产生无助和抑郁样行为的关键。控制和丧失控制不调节小鼠对电击的应激反应。其可能的发生机制是:控制调节SNc脑区多巴胺神经元的活动,丧失控制导致小鼠SNc脑区多巴胺神经元基础活动水平增加,对奖赏诱发的反应性减小,从而表现出一系列的抑郁样行为。