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背景:应激性精神障碍的研究及治疗一直是神经科学的热点问题。在人类或啮齿类动物中,不可避免的会遭受长期的、重复的、强烈的社会击败应激,严重影响个体身心健康。在社会交往中,长期处于从属地位会导致个体出现持续性的社交回避、社会互作缺陷等社会行为异常,且该问题因药物治疗成本、副作用和复发率较高等原因仍未被很好的解决。近些年,模拟人类社会欺凌的长期社会击败应激模型（Chronic social defeat stress,CSDS）成功建立,为相关机制研究奠定了基础。运动因其成本低且无副作用逐渐成为治疗精神类疾病的重要干预策略。然而运动自主性不强,缺乏运动成为了限制运动治疗精神疾病的根本原因之一。因此,开展调节自主运动的神经生物学机制的研究刻不容缓。此外,自主运动能否改善CSDS导致的社会行为异常尚不清楚?研究发现大约1/3的个体在CSDS后不会表现出应激易感性,而不同的运动动机的个体是否对CSDS具有不同的易感性需要进一步研究?个体是否选择主动锻炼与动机相关,而社会交往的欲望也与动机相关。中脑边缘多巴胺（Dopamine,DA）系统在动机和奖赏中非常重要,但直接调控DA能神经元能否改变自主运动水平尚未得到实验证实。DA及其受体功能紊乱是精神类疾病发生的重要原因。但是CSDS导致的社会行为异常的脑区机制还存在不一致性,自主运动是否通过中脑边缘DA系统改善及干预社会行为异常及其神经环路机制还需要进一步的研究。目的:本课题以野生型小鼠和DAT-Cre小鼠为实验动物,以CSDS为建模方式,以自主跑轮运动（Voluntary wheel running,VWR）为干预手段,运用Western Blot、免疫荧光、药理学、化学遗传学、在体光纤记录、膜片钳等技术手段,探究自主运动对CSDS导致的社会行为异常的影响及DA系统的调节机制。方法:1.通过10 d的CSDS建立应激模型,对CSDS易感小鼠进行三周的VWR治疗。通过三箱社交测试及社会互作测试检测,三周自主运动对CSDS易感小鼠的社会性、社会偏好及社会互作的影响;免疫荧光检测酪氨酸羟化酶（Tyrosine hydroxylase,TH）在腹侧被盖区（Ventral tegmental area,VTA）阳性神经元数量的表达;Western Blot检测TH在VTA及DA受体在内侧前额叶皮质（Medial prefrontal cortex,mPFC）、伏隔核（Nucleus accumbens,NAc）的表达,NAc 壳部微注射D2受体（D2R）拮抗剂Raclopride检测D2R在社会行为异常中的调节作用。2.通过VWR将野生型小鼠分为高自主跑轮运动（High voluntary wheel running,HVR）组和低自主跑轮运动（Low voluntary wheel running,LVR）组后,分别进行10 d的CSDS应激,社会回避测试检测小鼠的易感性和耐受性;Western Blot和免疫荧光检测不同组小鼠VTA的TH水平;DREADDs方法研究激活或者抑制VTA的DA神经元能否改变自主运动水平及对CSDS的易感性。3.为了进一步研究神经环路机制,通过VWR将DAT-cre小鼠分为HVR和LVR小鼠。通过在体光纤记录系统结合对DA敏感的荧光蛋白工具病毒技术,研究HVR和LVR小鼠在接触跑轮时mPFC的DA信号的差异;DAT-Cre小鼠进行DREADDs病毒注射特异性调控VTA-mPFC的DA神经元;膜片钳和c-Fos分别在体外和体内检测CNO对VTA的激活情况;DREADDs方法研究激活或者抑制VTA-mPFC的DA神经元能否改变自主运动水平及对CSDS的易感性。结果:1.自主运动改善CSDS导致的社会行为异常:三周的VWR可以改善CSDS导致易感小鼠出现的社会偏好损伤和社会互作缺陷;CSDS降低了 VTA的TH水平和NAc壳部D2R水平,且VWR可以恢复这些变化,但对NAc核部的D1受体（D1R）和mPEC脑区的D1R和D2R没有显著影响;此外,我们发现在NAc壳部微注射D2R拮抗剂可阻断VWR对CSDS小鼠社会行为异常的改善作用。2.不同的自主运动水平对小鼠社会应激易感性的影响:小鼠被成功的分为HVR组和LVR组;LVR小鼠出现对CSDS的高易感性,而HVR小鼠出现对CSDS的高耐受性;LVR小鼠的VTA中TH水平较低,CSDS很容易降低其TH水平,在HVR小鼠VTA中TH水平较高,且暴露于CSDS后保持稳定;DRESDDs方法激活LVR小鼠VTA中DA神经元可增加VWR水平及对CSDS的耐受性,抑制HVR小鼠VTA中DA神经元可降低VWR的水平并导致对CSDS的易感性。3.不同的自主运动水平的DAT-cre小鼠对应激的易感性及其神经环路机制:通过VWR可以将DAT-Cre小鼠成功的分为HVR和LVR小鼠;HVR小鼠在接触跑轮时mPFC的DA的信号明显高于LVR小鼠;用DREADDs方法特异性调控DAT-Cre小鼠的VTA-mPFC神经环路的DA神经元,激活该环路可增加LVR小鼠的自主运动水平增加对CSDS的耐受性,抑制该环路可减少HVR小鼠的自主运动水平增加对CSDS的易感性。结论:1.自主运动可以改善CSDS导致的社会行为异常,其机制与VTA的TH和NAc壳部的D2R有关。2.不同自主运动水平的小鼠的VTA的TH水平不同可能是导致不同自主运动水平小鼠不同应激易感性的原因。3.DREADDs方法激活LVR小鼠VTA的DA神经元可以增加自主运动水平及对CSDS的耐受性;抑制HVR小鼠VTA的DA神经元可以减少自主运动水平及增加对CSDS的易感性。表明VTA的DA神经元直接参与调控了自主运动水平及对应激的易感性。4.不同自主运动水平的小鼠在mPFC脑区的DA信号存在差异,可能是导致运动水平差异及对应激易感性的原因。5.DREADDs方法激活LVR小鼠VTA-mPFC的DA神经元可以增加自主运动水平及对CSDS的耐受性;抑制HVR小鼠VTA-mPFC的DA神经元可以减少自主运动水平及增加对CSDS的易感性。表明VTA-mPFC的DA直接调控自主运动水平和对CSDS的易感性综上所述,CSDS可以导致小鼠出现社会偏好、社会互作缺陷,及不同运动水平的小鼠经历CSDS后其易感性不同;自主运动可以改善小鼠的社会行为异常。而这些影响是由VTA、NAc壳部、及VTA-mPFC的DA神经元所介导的。VTA的TH水平、NAc壳部的D2R水平可能是自主运动改善CSDS导致的社会行为异常的关键靶点。VTA-mPFC的DA神经元可能是不同水平自主运动预测CSDS导致的易感性差异的重要神经环路。