【摘 要】
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小清蛋白（Parvalbumin,PV）阳性的抑制性中间神经元在调控大脑皮层兴奋/抑制平衡中发挥重要作用。PV中间神经元的发育异常或功能障碍和精神分裂症、自闭症、智力障碍等精神疾病的发生密切相关。精神分裂症患者的前额叶皮层（Prefrontal Cortex,PFC）中多发现PV中间神经元上兴奋性突触数量的降低。目前PV中间神经元兴奋性突触发育的关键期和内在分子机制尚未得到充分研究。首先,本课题对
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小清蛋白（Parvalbumin,PV）阳性的抑制性中间神经元在调控大脑皮层兴奋/抑制平衡中发挥重要作用。PV中间神经元的发育异常或功能障碍和精神分裂症、自闭症、智力障碍等精神疾病的发生密切相关。精神分裂症患者的前额叶皮层（Prefrontal Cortex,PFC）中多发现PV中间神经元上兴奋性突触数量的降低。目前PV中间神经元兴奋性突触发育的关键期和内在分子机制尚未得到充分研究。首先,本课题对PFC中PV中间神经元兴奋性突触发育的关键期进行研究。我们采用免疫荧光染色方法,利用Vaa3D（3D Visualization-Assisted Analysis）进行细胞三维重构。实验结果发现,PFC浅层（第2/3层）PV中间神经元兴奋性突触修剪的关键期为4-6周,兴奋性突触成熟的关键期为6-8周。随后,为了探索PV中间神经元兴奋性突触发育的分子机制,我们利用已有的单细胞测序数据库,分析青春期和成年期小鼠皮层PV中间神经元中的差异表达基因,发现Grin2b是调节PV中间神经元兴奋性突触发育的关键基因。Grin2b编码NMDA受体的亚基Glu N2B,在突触可塑性和学习记忆中发挥重要作用。我们对青春期（出生后3-5周）小鼠每天腹腔注射一次NMDA受体拮抗剂MK801（共注射14天）,分析PFC中PV中间神经元兴奋性突触的密度和大小。MK801影响兴奋性突触发育的研究结果如下:1)对小鼠脑重和体重无显著影响;2)不影响PFC中PV中间神经元的密度;3)影响PV中间神经元兴奋性突触的形成而非修剪,减少PV中间神经元兴奋性突触的密度和大小;4)小鼠表现出过度活跃的行为特征。综上所述,我们的研究揭示了PV中间神经元兴奋性突触发育的关键时间窗口,并发现NMDA受体在其中发挥重要作用。考虑到NMDA受体功能减退是精神分裂症发病机制的假说之一,本研究也为精神分裂症的发生机制提供了新的线索。
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