已有报道证实组蛋白去乙酰化酶抑制剂(HDACi)可以引起哺乳动物基因组的去甲基化,这支持了DNA甲基化和组蛋白修饰可以相互作用调节基因的表达的观点。我们的研究发现了另一个HDACi, depsipeptide也可以引起高甲基化沉默基因p16, SALL3和GATA4的去甲基化的现象并且这一现象在人的肺癌细胞系H23和H719,结肠癌细胞系HT-29,以及胰腺癌细胞系PANC1都被明显的观察到。随后我们探究了DNA去甲基化的机制,发现虽然depsipeptide处理细胞后并未影响DNMT1的表达,但却导致了DNMT1在靶基因上结合力的降低,从而引起DNA去甲基化以及表达的激活。进一步的研究证实Depsipeptide抑制了G9A和SUV39H1的表达,从而引起靶基因启动子区H3K9二甲基化和三甲基化程度下降。随后识别该位点的异染色质相关蛋白HP1在启动子区的招募减少,从而引起了DNMT1在该区域结合降低,以及DNA甲基化程度的下降。我们用同一类的HDACi药物Apcidin处理相同的细胞系,也观察到了相似的现象,但是在用不同类型的HDACi药物TSA处理细胞系则没有观察到。这些实验揭示了HDACi抑制DNA甲基化的新机制,即通过调节组蛋白修饰的改变而影响DNA甲基化转移酶DNMT1的功能和活性。