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恶性肿瘤是威胁人类健康的重要疾病之一，寻找高效的抗肿瘤药物已经成为当前国内外的研究热点。伊立替康（irinotecan, CPT-11）作为一种半合成喜树碱类衍生物，由于该药能够克服喜树碱水溶性差的缺点并有效降低喜树碱临床应用中的毒副作用而成为近年来主要发展的抗癌药物。CPT-11具有良好的抗肿瘤作用，但由于长期使用易产生耐药性而且随着剂量增加会诱发严重的不良反应等缺点，限制了它的临床应用。因此对CPT-11进行结构修饰和改造，提升其药理活性、降低毒副作用具有重要的临床实践价值。本研究对以CPT-11为材料经过结构修饰和改造后合成的十二种新型伊立替康衍生物进行以多种肿瘤细胞系为体外模型的抗肿瘤作用筛选，采用MTT方法评价衍生物体外抑制肿瘤细胞增殖的活性，结果表明溶解度相对较高的ZBH-1208显示出了良好的抑制肿瘤细胞增殖活性。为了深入阐明新型伊立替康衍生物ZBH-1208对肿瘤细胞的作用机制，本研究通过MTT方法对ZBH-1208进行了体外细胞毒性评价，分析ZBH-1208对细胞增殖的抑制率以及半数抑制浓度。结果表明，ZBH-1208对不同组织来源的多种肿瘤细胞均具有较好的抑制活性，呈剂量-时间依赖关系，而对正常组织细胞抑制作用较低。ZBH-1208作用各肿瘤细胞后IC50值在0.002μmol/L～0.265μmol/L之间，而对照组伊立替康（CPT-11）的IC50值在0.464μmol/L～52.111μmol/L之间，两者相比较差异均有统计学意义（P<0.05）。随后采用改良Ellman法对乙酰胆碱酯酶的抑制率进行了测定，结果显示ZBH-1208对乙酰胆碱酯酶活性的抑制作用低于母体药物CPT-11。本研究以结肠癌SW1116细胞为体外肿瘤细胞系模型，对ZBH-1208的抗肿瘤作用机制进行分析。光学显微镜和Hoechst33342染色经荧光显微镜观察发现给药前后结肠癌SW1116细胞凋亡形态学变化明显；流式细胞术检测ZBH-1208作用后SW1116细胞周期阻滞于G2/M期；凋亡关键蛋白经流式细胞术检测Caspase-3的表达上调，且呈时间-剂量性，Western blot检测ZBH-1208作用细胞后凋亡相关蛋白Procaspase-3和PARP表达明显下调，Caspase-3以及cleavedPARP表达明显上调。琼脂糖凝胶电泳检测表明ZBH-1208对DNA Topo I的抑制作用随着药物浓度增加而增强，DNA大部分仍以超螺旋状态存在，DNA Topo I的催化解旋过程被抑制，从而导致了DNA的复制、转录等过程受到影响，诱导肿瘤细胞死亡。本研究对新型伊立替康衍生物ZBH-1208进行了体外抗肿瘤活性的评价，对其抗肿瘤作用机制进行了进一步的分析，证实了ZBH-1208诱导肿瘤细胞发生凋亡，阻滞细胞周期，抑制DNA Topo I解旋过程，遏制肿瘤细胞正常生长增殖，发挥抗肿瘤作用。同时本研究为同类化合物的结构修饰、改造和开发提供了研究思路、实验数据和理论参考，拓展了该类药物的市场与临床应用空间。