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背景:阿尔兹海默病（Alzheimer disease,AD）是老年痴呆最常见的病因,表现为认知功能进行性下降,细胞内Aβ积聚和细胞外斑块形成是其特征性病理变化。实验室研究发现麻醉药物可以引起Aβ增多并损伤认知功能,提示麻醉后认知功能障碍（Postoperative cognitive dysfunction,POCD）与AD可能具有某些相似的分子机制。自噬是细胞内的重要降解机制,自噬溶酶体体积增大、功能受损致使神经细胞内Aβ积累可促进AD病理进展。我们前期研究表明3%七氟烷麻醉4小时可引起APP/PS1小鼠认知功能障碍,本课题主要探讨自噬在七氟烷导致空间学习记忆损伤中的作用。实验方法:6月龄APP/PS1转基因AD模型小鼠随机分为对照组（Control）、七氟烷（Sevo）组,雷帕霉素（Rap）组,雷帕霉素+七氟烷（Rap+Sevo）组。麻醉前三周Rap和Rap+Sevo组腹腔注射雷帕霉素隔天一次,Control组和Sevo组注射溶剂,最后一次注射24h后,Control和Rap组吸入60%空氧混合气,Sevo和Rap+Sevo组吸入60%空氧混合气+3%七氟烷4h。麻醉后24h取小鼠脑组织（n=5）,使用免疫荧光双标LC3与LAMP1或CathD评估海马CA1区自噬体聚集水平和自噬溶酶体的形态,使用免疫印迹检测LC3-Ⅱ、p62、CathD、β-CTF水平,ELASA检测可溶性Aβ40和Aβ42水平;于麻醉后7天取脑组织（n=5）,使用免疫荧光技术观察海马中Aβ斑块数量和面积,同样处理的另外一批小鼠采用Morris水迷宫实验检测小鼠空间学习记忆（n=10）。结果:麻醉后24h,Sevo组相比Control组细胞内β-CTF和Aβ40明显增加,自噬标志物LC3Ⅱ表达和LC3荧光点聚集增多,LC3与LAMP1和CathD存在共标,并发现巨大自噬溶酶体（直径>1μm）在细胞内累积,p62表达水平上升,CathD水平减少;Rap+Sevo组相比Sevo组小鼠海马中巨大自噬溶酶体消失,细胞内β-CTF、p62、Aβ40和Aβ42表达水平明显下降,但是CathD没有明显变化。麻醉7天后海马中Aβ斑块数量和面积Sevo组相比Control组的明显增多,同时空间学习记忆能力明显受损;而Rap+Sevo组Aβ斑块数量和面积相比Sevo组明显减少,空间学习记忆能力明显改善;但是单独Rap组相比Control组空间学习记忆没有明显变化。结论:七氟烷麻醉后的AD小鼠海马组织出现巨大自噬溶酶体并伴随着自噬降解能力下降、Aβ的积累和空间学习能力下降;通过雷帕霉素清除巨大自噬溶酶体、增加自噬降解效率,可以显著改善七氟烷暴露后的小鼠认知功能。