内吗啡肽-1(Tyr-Pro-Trp-Phe-NH2)是μ阿片受体的内源选择性配体,能介导强效的镇痛作用,但是他们所具有的副作用如急性耐受和生理依赖,酶解稳定性低以及穿透血脑屏障能力差等缺陷限制了其在临床上的应用。为了得到一种更适合应用于临床镇痛治疗的药物,我们通过引入本实验组内新合成的p-氨基酸(我们将之命名为Amp)对EM-1主链氨基酸进行替换,得到下述三种EM-1类似物：Tyr-Amp-Trp-Phe-NH2(1), Tyr-Pro-Amp-Phe-NH2(2), Tyr-Pro-Trp-Amp-NH2(3),因为考虑到Amp比天然氨基酸多一个C原子,我们又分别在上述化合物的基础上进行剪切得到Tyr-Pro-Amp-NH2(4)和Tyr-Amp-Phe-NH2(5).通过研究这些类似物在μ,6阿片受体上的亲和能力检测,cAMP水平检测实验,ERKl/2(细胞内信号转导激酶)磷酸化实验和活体镇痛实验来评价其药理学活性。我们的实验发现,类似物1,2,4,5在与受体的亲和能力和抑制cAMP产生均表现出比EMl低的活性,但是类似物3对MOR的亲和能力比母体约强5倍,对DOR的亲和能力比母体降低了约10倍,该类似物对MOR的选择性大为提高,不仅如此,类似物3在抑制cAMP产生和镇痛方面都表现出比内吗啡肽和其他类似物有更高的活性,可见,用新型β-氨基酸Amp取代内吗啡肽的4位Phe能提高其对μ-阿片受体的亲和能力和选择性,进而改善其生物学活性,这为内吗啡肽构效研究指出了新的方向。