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【目的】通过高脂饮食建立大鼠非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)模型,观察NAFLD与小肠黏膜屏障病变的关系,观察替度鲁肽对大鼠NAFLD的治疗作用,探讨小肠黏膜病变在NAFLD发生中的潜在作用。【材料和方法】第一章:48只雄性SD大鼠随机分为正常饮食组(CD组,n=24)和高脂饮食组(HFD组,n=24),各组自由进食,实验期间,每天观察大鼠的一般状况(包括饮食、毛发等变化),每两天记录饲料、饮水量及体重。各组喂养于第6、8、10、12周末,分别从中随机取6只大鼠,乙醚局部麻醉后眼眶取血,处死大鼠收集肝脏做病理HE染色、十二指肠/空肠标本做病理苏木素-伊红(HE)及免疫组化(IHC)染色等相关检测。第二章:54只雄性SD大鼠随机分为正常饮食组(ND组,n=18)、NAFLD组(n=18)和GLP-2组(n=18),各组自由进食于第8、10、12周末,分别从中随机取6只大鼠,GLP-2组每日腹腔注射替度鲁肽液(250μg/kg,即0.1 mL/100 g)2次,ND组与NAFLD组每日于腹腔注射等体积生理盐水2次,注射7天后,各组大鼠乙醚局部麻醉后眼眶取血,处死大鼠收集肝脏、十二指肠、空肠标本进行相关检测。【结果】第一章:(1)HFD组大鼠体重高于同期CD组大鼠,并于喂养第4周后起差异出现统计学意义;HFD组血清TC、TG、LDLC等血脂水平随喂养时间延长而升高且较同期CD组高,差异逐渐出现统计学意义;两组大鼠HDLC水平未见明显差异;HFD组肝脏匀浆TC、TG水平较同期CD组高(P<0.05);HFD组血清ALT、AST水平较同期CD组高(P<0.05)。(2)HFD组肝脏NAS评分从第6周起显著高于同期CD组大鼠(P<0.01)。(3)HFD组十二指肠/空肠HE染色从第8周起可见细胞排列变松弛、细胞间隙增大。HFD组十二指肠/空肠黏膜上皮ZO-1蛋白IHC评分从第10周起明显低于CD组(P<0.01),而Claudin-2蛋白IHC评分从第10周起明显高于CD组(P<0.01)。第二章:(1)各组大鼠体重总体呈上升趋势,NAFLD组、GLP-2组大鼠体重均高于同期ND组,第13周时差异明显(P<0.05);GLP-2组血清TC、TG稍高于同期ND组,第13周才有明显差异(P<0.05);GLP-2组LDLC水平略高于ND组,仅第9周差异有统计学意义(P<0.05);三组大鼠HDLC水平未见明显差异;GLP-2组肝脏匀浆TC及TG水平、血清ALT及AST水平低于同期NAFLD组(P<0.05)但仍高于同期CD组(P<0.05)。(2)GLP-2组肝脏NAS评分从第9周起低于NAFLD组(P<0.01)但仍高于同期CD组(P<0.05)。(3)NAFLD组十二指肠/空肠HE染色可见明显细胞排列疏松、细胞间隙增大,ND组和GLP-2组均未见细胞间隙明显增大。GLP-2组十二指肠/空肠ZO-1蛋白IHC评分高于NAFLD组(P<0.01)但低于同期ND组(P<0.05);十二指肠/空肠黏膜上皮Claudin-2蛋白IHC评分明显低于同期NAFLD组(P<0.01),仅略高于同期ND组。【结论】NAFLD发病可导致肠道黏膜细胞间隙增大,ZO-1蛋白表达减少、Claudin-2蛋白表达升高;替度鲁肽可能通过调节NAFLD大鼠肠道黏膜ZO-1和Claudin-2蛋白的表达,从而改善NAFLD的肝脏病变。