多发性骨髓瘤（multiple myeloma,MM）是一种浆细胞恶性增生的疾病,典型的临床表现为:出血、骨痛、肾功能损害及免疫功能异常等。近年来,一些新药和靶向治疗改善了MM患者的整体预后,但是极少患者能实现长期的完全缓解,大部分患者治疗后仍会复发,产生耐药性,最终死于该病。随着人们对MM免疫疗法的不断研究,以沙利度胺为代表的新型免疫调节剂（immunodulatory drugs,IMi Ds）在临床中投入使用,在很大程度上改善了该病的预后,患者生存期明显延长。Cereblon（CRBN）是参与构建E3泛素连接酶的蛋白,通过泛素化底物蛋白使其被蛋白酶体降解。CRBN表达与IMi Ds的抗增殖活性有关,是MM细胞中有效的治疗靶点。IMi Ds与CRBN的相互作用,可以降解Ikaros（IKZF1）和Aiolos（IKZF3）蛋白,同时下调下游靶蛋白干扰素调节因子4（interferon regulatory factor,IRF4）和MYC（c-MYC）,经IRF4和c-MYC两条信号通路传导至下游发挥肿瘤杀伤作用。本论文以上市的IMi Ds药物结构为基础,设计合成了一系列含有异喹啉-1,3（2H,4H）-二酮片段的化合物,并对其合成方法、构效关系和生物活性进行研究。化合物的合成设计了两条路线,合成路线一以高酞酸酐衍生物为起始原料,与3-氨基哌啶-2,6-二酮盐酸盐环合得到化合物（1-3）;合成路线二以邻氯苯甲酸衍生物为原料,通过取代、酰胺化、水解、环合和还原反应,得到化合物（4-10）。以人骨髓瘤细胞株NCI-H929为研究对象,对合成的系列化合物进行生物活性研究。CCK8实验结果表明,合成的10个化合物均呈现良好的对MM细胞株NCI-H929的增殖抑制活性。其中,化合物5的增殖抑制活性较强(IC50=2.25μmol/L),与来那度胺(IC50=1.12μmol/L)相当。流式细胞术凋亡实验结果表明,化合物5可诱导NCI-H929细胞凋亡。药物浓度为0.0μM、0.1μM、0.5μM、1.0μM、5.0μM的化合物5作用NCI-H929细胞72 h,细胞凋亡率分别为6.0%、13.4%、21.5%、29.5%、34.6%,促凋亡效应呈时间、剂量依赖性。对NCI-H929细胞周期分布的研究显示,随着给药浓度的增加,NCI-H929细胞处于G0/G1期比例增加,证明来那度胺、化合物5对NCI-H929细胞周期的作用以G0/G1期阻滞为主。在Auto Dock 4.2.6平台上,对来那度胺、化合物5与CRBN-DDB1蛋白对接结构和结合情况进行虚拟验证。分子对接结果表明,化合物5可与CRBN蛋白有效对接,确定CRBN蛋白为化合物5治疗MM的潜在作用靶点。Western blot实验结果表明,当化合物5浓度为10μmol/L时,IKZF3蛋白表达明显降低,IKZF1蛋白表达完全消失,化合物5对这两种蛋白的调控呈剂量依赖关系。结果证明,化合物5可通过与CRBN的相互作用,导致IKZF1和IKZF3蛋白泛素化降解。通过体外生物活性实验证明,本文设计合成的化合物5呈现与来那度胺相当的生物活性,具有良好的抑制肿瘤生长、诱导细胞凋亡和阻滞细胞周期的能力,可作为一种新型IMi Ds用于MM的治疗。同时,化合物5可以通过诱导CRBN对疾病相关蛋白泛素化降解,具有构建蛋白酶靶向嵌合体（proteolysis-targeting chimeras,PROTACs）的潜能。