Aurora-A在胰腺癌化疗增敏效应中的作用机制研究

来源 :南京医科大学 | 被引量 : 0次 | 上传用户:caojun3538073
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胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一,其发病隐匿,恶性极高,预后极差。目前,临床上治疗胰腺癌最主要的手段是手术切除和化疗。然而,超过一半的胰腺癌病人在初诊时已进入晚期阶段,丧失了手术治疗的机会,只能选择姑息缓解治疗。吉西他滨联合紫杉醇是一线化疗方案,但存在药物敏感性低、毒副作用强等缺点。故临床上迫切需要治疗胰腺癌的新的方案。Aurora-A是Aurora蛋白激酶家族的重要成员之一,它调节细胞有丝分裂过程的多个阶段。近年来多项研究发现Aurora-A在多种肿瘤中均高表达或错误调节,同时国内外很多针对Aurora-A的小分子抑制剂逐渐发展为化疗药或与辅助化疗药物用于临床试验,但专门针对胰腺癌治疗的相关报道较少。为了研究Aurora-A、尤其是p-Aurora-A在胰腺癌发生发展中的作用,本课题组采用Aurora-A inhibitor 1这种新型的Aurora-A特异性抑制剂,通过抑制有丝分裂Aurora-A threonine 288位点自磷酸化继而抑制Aurora-A的活性,研究下调p-Aurora-A对胰腺癌细胞增殖、周期、凋亡、侵袭、转移的影响,随后联合吉西他滨观察Aurora-A在胰腺癌化疗增敏中的作用。本课题首先通过GEO数据库、免疫组织化学技术、免疫印迹等实验发现Aurora-A、p-Aurora-A在胰腺癌中高表达,在正常的胰腺中低表达,这提示Aurora-A、p-Aurora-A可能与胰腺癌的发生发展有关。然后,课题组用Aurora-A inhibitor 1这种新型抑制剂抑制胰腺癌细胞株(BxPC-3、PANC-1)的Aurora-A的活性,发现下调p-Aurora-A表达可以抑制胰腺癌细胞增殖、促进细胞凋亡。此外,下调p-Aurora-A后,胰腺癌细胞侵袭转移能力也受到明显抑制。研究中我们发现抑制Aurora-A可阻断PI3K/Akt通路的激活。与此同时,本课题组前期研究发现PI3K/Akt通路抑制联合Plk1下调可增加胰腺癌化疗药物敏感性。因此我们推测下调p-Aurora-A也可增强胰腺癌的化疗敏感。为此,课题组做了流式细胞术和免疫印记等实验,发现Aurora-A inhibitor 1能增强吉西他滨对胰腺癌细胞杀伤作用,同时Aurora-A inhibitor 1能够部分逆转吉西他滨上调p-Akt的作用,表明抑制Aurora-A可能通过直接或者间接途径增加胰腺癌对吉西他滨的化疗敏感性。
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