痛风是由嘌呤代谢紊乱引起的因单钠尿酸盐沉积于机体组织所致的一种代谢性疾病,其主要临床特点为高尿酸血症。目前用于治疗痛风及高尿酸血症的药物包括尿酸生成抑制剂和促尿酸排泄剂。雷西纳德是阿斯利康公司研发的一种新型选择性尿酸重吸收抑制剂(SURI),主要通过抑制肾小管尿酸盐转运蛋白1(URAT1),增加尿酸的排泄来降低血尿酸浓度。该药物分别于2015年12月22日和2016年2月18日获得美国食品和药物管理局(FDA)和欧盟药品局(EMA)的上市批准,与黄嘌吟氧化酶抑制剂联合使用,治疗与痛风相关的高尿酸血症,为痛风患者的药物治疗提供了新的选择。但目前雷西纳德生产的成本很高,药物价格十分昂贵,且只在美国和欧洲上市,所以寻找一种更加高效、经济、具有工业化生产价值的合成路线,在其专利保护到期后快速实现国内产业化,对缓解我国痛风治疗药物匮乏的现状具有重要意义。本课题对目前专利报道的雷西纳德的几种合成路线进行了分析,对关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯的合成方法进行了优化,使用相对廉价的4-溴-1-萘胺作为原料,路线中避免了有毒试剂硫光气的使用和毒性副产物硫脲、胍衍生物的生成,同时也将合成路线由最初的八步缩短为六步。在关键中间体1-环丙基萘-4-基异硫氰酸酯的合成中,运用控制单一变量法和正交实验法考察了反应温度、时间以及4-环丙基-1-萘胺与1,1’-硫代羰基二咪唑的当量比对反应的影响。最终,优化后的工艺路线缩短了反应步骤、减少了生产成本,将反应的总收率从9.5%提高至38.8%。此外,小试三批工艺验证实验中,三次收率较为接近,保证了此工艺路线的稳定性和可重复性,为雷西纳德的工业化生产提供了重要的参考方法。此外,雷西纳德作为首创药物,具有较大的结构优化空间。据此,本论文以雷西纳德为先导化合物,在分析其结构中发挥药理活性的药效团特征的基础上,采用骨架跃迁的药物设计策略,设计、合成了一系列(40个)全新结构的咪唑并吡啶巯乙酸类化合物,并在动物水平对目标化合物进行了降血尿酸的活性筛选。结果显示,此类新合成的化合物普遍具有较好的降血尿酸的活性。其中19个化合物的活性优于上市药物苯溴马隆和雷西纳德。同时对该类化合物的构效关系进行了讨论,发现稠合环吡啶并咪唑中氮原子的位置显著影响化合物对URAT1的抑制活性,4-位较5-位和7-位更有利于提高化合物的活性。此外,URAT1抑制实验确证了此类化合物对靶点有很好的抑制作用,其中化合物T7对URAT1的抑制作用(IC50=1.175 μmol/L)是阳性对照药雷西纳德(IC50=6.597μmol/L)的 5.6 倍。综上所述,本论文主要改进了雷西纳德的合成工艺,缩短了反应步骤,大大地提高了反应的总收率。同时,采用骨架跃迁的药物设计策略设计并合成了一系列新型的咪唑并吡啶巯乙酸类衍生物,通过高尿酸血症动物筛选模型的建立,发现了多个活性优良的先导化合物,并进一步确证该类化合物的作用靶点为URAT1,具有进一步研发的价值。