【摘 要】
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研究背景及目的:结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,目前已成为世界上第三大常见肿瘤,每年将近193万人被诊断出患有新病例,每年约有94万人死于结直肠癌,已成为世界第二位致死性恶性肿瘤。最近的研究表明,代谢重编程为结直肠癌的标志之一,但具体的机制仍未完全阐明。因此,阐明结直肠癌的特异性代谢改变,寻找有效的干预靶点,对于改善结直肠癌患者预后具有重要的科学意义和应用价值。在我们先前的研究中,我们发现结
【基金项目】
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广东省自然科学基金-面上项目（2017A030313588,2018A030313547,2017A030313154）； 广东省自然科学基金-博士启动（2016A030310387）； 广州市科技计划项目（No.201707010214）； 国家自然科学基金青年科学基金项目（No.3160102
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研究背景及目的:结直肠癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一,目前已成为世界上第三大常见肿瘤,每年将近193万人被诊断出患有新病例,每年约有94万人死于结直肠癌,已成为世界第二位致死性恶性肿瘤。最近的研究表明,代谢重编程为结直肠癌的标志之一,但具体的机制仍未完全阐明。因此,阐明结直肠癌的特异性代谢改变,寻找有效的干预靶点,对于改善结直肠癌患者预后具有重要的科学意义和应用价值。在我们先前的研究中,我们发现结直肠癌组织和细胞高表达GLUT5,而S100P介导的GLUT5上调可以促进结直肠癌细胞的转移,但不能影响结直肠癌细胞的增殖。据报道,在低葡萄糖条件下,GLUT5可以通过增强果糖的利用来维持多种肿瘤细胞的增殖。因此,在这项研究中,我们探究了 GLUT5介导的果糖利用对结直肠癌细胞体内外的增殖作用,并进一步探讨GLUT5介导KHK表达的分子机制,为结直肠癌的分子治疗提供有效的靶标及理论依据。研究方法:1.利用试剂盒检测本中心结直肠癌临床样本中的糖浓度;利用Western blot、qRT-PCR对GLUT5在本中心结直肠癌临床样本中的表达情况进行分析;2.构建GLUT5稳定过表达及敲低细胞株,利用CCK8、克隆平板实验、裸鼠皮下成瘤模型、流式细胞仪检测细胞凋亡等实验,明确GLUT5介导果糖利用促进结直肠癌细胞增殖与凋亡之间的关系;3.通过免疫共沉淀（Co-IP）、免疫荧光（IF）、放射菌酮蛋白示踪实验,探寻GLUT5所涉及的下游分子机制;4.利用气相色谱质谱法（GC-MS）分析同位素标记的13C果糖在肿瘤细胞体内产生的代谢产物及相关代谢途径。实验结果:1.结直肠癌组织中葡萄糖含量不足并可利用果糖维持增殖,并高表达GLUT5。2.GLUT5可以介导果糖利用促进结直肠癌细胞增殖,并抑制凋亡。3.GLUT5与KHK相互作用,并抑制KHK的溶酶体依赖性降解。4.体内外实验证实抑制果糖利用可逆转GLUT5介导的结直肠癌增殖。5.GLUT5-KHK轴可驱动果糖进入糖酵解及氧化磷酸化,从而促进结直肠癌细胞增殖和抗细胞凋亡。结论:结直肠癌组织中葡萄糖含量不足,并可通过高表达GLUT5来介导相对充足果糖的利用。细胞水平上,GLUT5可通过增强果糖利用促进结直肠癌细胞增殖,并抑制细胞凋亡。机制上,GLUT5可调控KHK的表达,并通过抑制KHK溶酶体降解的方式来驱动果糖进入糖酵解与及氧化磷酸化,促进结直肠癌增殖。我们的研究证明GLUT5可作为结直肠癌潜在的治疗靶点,调控饮食中果糖的摄入水平能特异性地影响肿瘤的生长和预后。
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