环境内分泌干扰物（endocrine disrupting chemicals,EDCs）可模仿或拮抗天然激素与核受体结合、干扰核受体二聚化、影响共调节因子招募,导致异常转录活性,最终引起人体内分泌系统紊乱。环境中存在大量已知与未知的EDCs,然而,大多物质内分泌干扰活性未知。个体和体外实验方法是筛查EDCs的主要手段,但是由于其耗时长、费用高等问题,计算机辅助的虚拟筛选方法逐渐发展成为个体和体外实验测试方法的重要补充,可作为优先筛选亦可揭示EDCs的干扰机制。然而现有的虚拟筛选研究,主要着眼于配体-受体结合和共因子招募,忽略了核受体二聚化过程,导致预测精度低,准确率差。本文以两个人类经典核受体雌激素受体（estrogen receptor,ER）和雄激素受体（androgen receptor,AR）为研究对象,结合分子对接（molecular docking）和经典分子动力学模拟（molecular dynamics,MD）等计算机辅助的方法,针对典型EDCs进行研究,解析基于核受体二聚化过程的EDCs的干扰机制。在结合配体-受体作用、核受体二聚化、共因子招募等过程的基础上,建立新型虚拟筛选方法,实现基于分子启动机制的EDCs高通量识别,提高了预测准确性。针对上述研究内容,得到以下研究结果:（1）基于PDB数据库中已解析出的ER晶体结构,分别构建为ER单体-配体、ER单体-配体-共因子、ER二聚体-配体和ER二聚体-配体-共因子四个作用体系,利用MD方法进行模拟,探索典型雌激素类物质的二聚化机理。其中ER单体-配体体系模拟配体-受体结合过程,ER单体-配体-共因子体系模拟配体-受体结合和共因子招募过程,ER二聚体-配体体系模拟配体-受体结合和二聚化过程,ER二聚体-配体-共因子体系模拟配体-受体结合、二聚化和共因子招募过程。通过动态相关性（dynamic cross-correlation map,DCCM）分析发现二聚过程对于EDCs活性大小有明显影响。二聚体体系与单体体系相比更加稳定,招募共因子之后能够增强这种稳定性,第10号α螺旋（helix 10,H10）的C末端至第11号α螺旋（helix 11,H11）区域（H10-H11）,以及8-9号环（loop）区（L8-9）是调控二聚化过程的关键区域。进而揭示了二聚界面对二聚过程的影响机制,通过二聚化界面分析发现L509、R515和K520等氨基酸是引起二聚的关键氨基酸。进一步,通过共因子与受体间的氢键占有率分析发现,二聚化界面的构象变化通过传递到H12的C末端,引起共因子的差异性招募。基于以上研究发现ER二聚化界面、配体结合口袋（ligand binding pocket,LBP）、共因子结合表面（activation function region 2,AF2）三者间存在串扰作用,同时考虑配体-受体结合、核受体二聚化、共因子招募三过程,即基于分子启动全过程的雌激素活性模拟,相较于ER单体-共因子体系具有更优的相关关系,R~2从0.6674提高到0.7639。（2）针对ER晶体研究发现考虑二聚化过程能够显著提高雌激素效应的预测效率,但面对结构复杂种类多样的环境污染物是否仍然适用还不得而知。为了考察以上结论是否适用于环境EDCs,选取双酚类物质（bisphenols,BPs）和羟基化多溴联苯醚类物质（hydroxylated polybrominated diphenyl ethers,OH-PBDEs）为典型环境EDCs,通过重新构建ER的初始态结构,进行包括配体-受体结合、二聚化、共因子招募三个过程在内的模拟与预测研究。结果发现EDCs与ER二聚体形成的体系最为稳定,共因子的招募可进一步增强稳定性,ER二聚体-配体-共因子体系下配体与ER-共因子间的结合能与雌激素效力高度相关,据此建立EDCs雌激素效应定量预测模型。相比于单体体系,拟雌激素效应预测的准确度从R~2=0.4679提高到R~2=0.6218,抗雌激素效应预测的准确度从R~2=0.4165提高到R~2=0.7210。因此在定量拟/抗雌激素干扰物活性的过程中,考虑分子启动全过程是十分必要的。（3）进一步,针对BPs和OH-PBDEs,通过构建AR初始态,解析环境EDCs对AR的二聚化干扰机制。结果发现,AR单体-配体-共抑制因子（corepressor,COR）体系下配体与AR-COR间的结合能与抗雄激素效力更相关,相比于AR二聚体-配体-COR体系,预测能力从R~2=0.0032提升到R~2=0.6165。AR和ER之间二聚化干扰机制存在差异,对于AR,具有抗雄激素效应的化合物可以直接与单体形式的AR结合或在结合后通过招募COR导致转录抑制。综上,AR的转录激活更依赖于配体-受体结合与共因子招募两大过程,而非二聚化。