阿尔茨海默症(AD)是最为常见的痴呆症之一，其最显著的特征是认知功能的衰退和行为障碍。目前，对于AD的诊断方法普遍基于临床病史、神经心理学和神经影像学检查，然而这些手段所检测到的都是AD发病数年后所表现出来的症状。临床研究表明，截至目前依然没有有效的治疗方法能够阻止或逆转AD的发展。因此，早期诊断和干预对于AD而言具有十分重要的意义。最近，在诊断学研究中活体或体外生物标志物的检测备受关注。Aβ是一种广泛存在于脑脊液和血液中的AD的生物标志物，它是淀粉样前体蛋白(APP)经酶剪切而形成的链长39-43个单元的多肽。Aβ的聚集，尤其是Aβ42的聚集在AD发病中扮演着极为重要的角色，考虑到脑脊液收集的困难，血清Aβ42便成为了AD诊断的最佳候选对象。　　类肽是以N-取代甘氨酸作为结构单元的多肽模拟物，相较于多肽，其侧链从α-碳上转移到了N上。因此，类肽具有更加丰富的化学多样性且能够有效地抵抗体内的蛋白酶解作用，这使得类肽在作为分子探针诊断AD上具有更加明显的优势。表面等离激元共振成像技术(SPRi)是一种实时的、高通量无标记的传感器技术，它被广泛用于生物分子间相互作用的研究。本文的研究中，我们基于SPRi技术开发了一种AD血清诊断技术和一种新型的Aβ42寡聚体抑制剂，主要内容如下:　　首先，利用SPRi技术我们对类肽文库进行筛选得到了一种与Aβ42有高亲和力的类肽AIP1。通过分子对接的模拟，我们发现AIP1主要是与Aβ42的N端进行结合，而Aβ42的N端在其形成寡聚体的过程中扮演着至关重要的作用，通过进一步的实验证明，AIP1能够有效地抑制Aβ42寡聚体的形成。早期的Aβ42抑制剂主要针对不溶性纤维，而最新的研究结果表明，可溶性低聚物才是导致神经退化和细胞死亡的最主要因素。脂质体荧光泄露实验和细胞毒性实验结果表明，AIP1能够有效地降低Aβ42寡聚体引起的细胞膜穿透性从而降低了Aβ42诱导的细胞毒性。此外我们还构建了体外血脑屏障(BBB)模型，证明了AIP1穿透血脑屏障的能力，从而更加说明AIP1在AD的治疗中有着良好的应用前景，同时也为类肽药物的设计提供了新的思路。　　第二，早期评估手段对于AD的治疗极为重要。ADP3是一种与Aβ42有着极高亲和力的类肽。我们利用ADP3在芯片表面自组装形成纳米团簇结构，结合表面等离激元共振成像技术，实现了通过结合血清中的Aβ42从而识别AD血清。这种方法为血液检测实现AD诊断和监测淀粉样靶向药物的治疗效果开辟了新的道路。　　最后，我们利用ADP3类肽对Aβ42的特异性识别和两亲性类肽自组装形成类肽纳米片层的能力，将ADP3类肽整合于两亲性类肽中。两亲性类肽分子能够在气液或油水两相界面上通过疏水相互作用和静电力自组装形成修饰有ADP3展示肽环的功能性双分子层——类肽纳米片层。类肽纳米片层良好的稳定性、小于10nm的厚度和较高的长宽比使其能够作为骨架将功能肽段高密度且高度有序地展示在其表面，而展示肽环能够很好地模拟抗体中的抗原结合环。同时这也有效地避免了抗体在传感器表面随机排列在检测时所造成的非特异性结合。我们将带有ADP3展示肽环的类肽纳米片层偶联在3D SPRi芯片上构建微阵列，该体系能够通过识别血清中的Aβ42实现对AD血清的筛查。此外，拟合结果表明，将ADP3以肽环的形式展示在类肽纳米片层表面能够有效地提高其对Aβ42的捕获能力，从而进一步提高检测的灵敏度。这种抗体模拟的二维材料在AD体外检测中具有具有巨大的应用潜力，同时也抗体替代品和其他生物或化学传感器的应用提供了新颖的思路。　　综上所述，我们开发了一种有效的Aβ42寡聚体的抑制剂和一种无标记的AD血清检测方法。本文为以血检为基础的AD的早期诊断打开了一扇新的大门，在AD的治疗中有着广阔的应用前景。