目的:希特林缺陷病（Citrin deficiency,CD）是SLC25A13双等位基因变异引起的常染色体隐性遗传病。希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积症（Neonatal Intrahepatic Cholestasis caused by Citrin Deficiency,NICCD）是目前最主要的儿科CD临床表型。由于缺乏公认的临床和生化诊断标准,NICCD确诊依赖SLC25A13基因分析。本研究旨在识别新的SLC25A13突变类型,为NICCD患者确诊和家系遗传咨询提供实验依据;同时总结国人,尤其是广东人群的SLC25A13突变特点,为深化对SLC25A13基因突变谱特征的科学认识提供精准医学支撑。方法:研究对象是2017年5月初至2018年12月底到我院儿科就诊,并根据临床和实验室特征高度怀疑患有CD的103名婴儿及其父母。采集研究对象外周血标本,提取基因组DNA,筛查4种高频SLC25A13变异。在仅检测到一个变异的情况下,通过Sanger测序分析SLC25A13基因所有18个外显子及其侧翼序列,以寻找另一个可能的致病变异。如仍未找到致病变异,就进一步通过LA-PCR行5种大片段插入/缺失变异筛查。对于新错义变异,利用同源肽比对、在线软件预测、蛋白结构模型预测等生物信息学技术预测其致病性;对于新的剪接位点变异,通过Minigene剪接分析等方法研究其致病性。在上述研究基础上,回顾性分析课题组已发表论文,总结国人SLC25A13突变谱特点,分析比较广东与其他省份CD患者SLC25A13基因变异分布差异。结果:本研究确诊CD新患者90位,发现新发变异8种,分别是c.188del G、c.1620del T、c.1722del A、c.742G>A、c.762T>A、c.889G>T、c.1193T>A和剪接IV14-1G>A;Minigene剪接实验证实IV14-1G>A变异导致异常剪接变异体r.1453del G的形成;生物信息学预测错义变异c.762T>A和c.742G>A为可疑致病。截止2018年12月底,我们课题组共诊断422例CD患者,检测到SLC25A13变异64种。广省CD患者c.852＿855del4变异频率高达71.8%,而其他省只有48.5%（c2=41.285,P<0.01）;而广东患者IVS16ins3kb和其他类型的变异频率分别是5.4%和5.7%,而省外分别是12.7%和19.2%（c2分别为10.961和27.194,P值均<0.01）。结论:本研究诊断CD新患者90例,发现SLC25A13新变异8种,使得课题组诊治的CD病例达到422人,形成了一个大规模的CD患者队列;同时发现广东省CD患者c.852＿855del4变异频率明显高于省外患者,而IVS16ins3kb及其他类型的变异频率明显低于省外患者。以上发现,进一步丰富了国人SLC25A13变异谱,为CD患者确诊和家系遗传咨询提供了可靠依据,并为深化对国人SLC25A13基因突变谱特征的科学认识提供了精准医学支撑。目的:希特林缺陷导致的新生儿肝内胆汁淤积（NICCD）是希特林缺陷病（CD）最常见的儿科临床表型。本研究深入探讨NICCD临床表现、实验室异常、影像学改变和临床结局,为本病临床识别和管理提供经验。方法:收集2005年7月至2018年12月期间暨南大学附属第一医院儿科就诊并由SLC25A13基因分析确诊418名CD患者表现型和基因型信息,对其中385名NICCD患儿的临床资料、实验室检查结果、影像学资料和临床结局进行回顾性分析。比较重症患者与非重症患者两组间出生体重、身长、胎龄,以及CD发病、确诊和治疗时间等方面的差异,并进一步通过多因素Logistic回归,查找重症CD发生的危险因素。结果:本研究基因分析确诊的418名CD患者中,有7人尚未出现临床表现,外显率为98.3%（411/418）。385名NICCD患儿中,32.3%（116/359）有宫内发育迟缓,主要的临床表现有黄疸（94.3%,363/385）、肝大（72.0%,265/368）、虚胖脸（37.7%,145/385）、腹泻（22.1%,85/385）、贫血（18.2%,70/385）、生长落后（13.0%,50/385）、大便检查脂肪球阳性（62.2%,53/90）、凝血功能异常（75.4%,175/232）、胆汁淤积（34.1%,98/287）,低白蛋白血症（29.17%,84/288）、血脂异常（61.4%,173/282）、维生素D缺乏（44.4%,52/117）、锌缺乏（38.9%,112/288）、铁缺乏（10.1%,29/288）,合并巨细胞病毒感染者（51.9%,98/189）多见。代谢组学分析可有瓜氨酸、甲硫氨酸、苏氨酸和酪氨酸等多种氨基酸和长链酰基肉碱升高,而尿中常有4羟基苯乳酸和4羟基苯丙酮酸排泄增多。影像学检查有肝大和脂肪肝,SPECT检查有示踪剂摄取及排泄功能受损表现。病理可见肝细胞淤胆、炎性细胞浸润、脂肪变性及不同程度纤维化等改变。截至2018年12月底,385名研究对象中的209人随访至1岁以上,其中59人存在血脂异常,33人出现生长发育落后,20人有典型FTTDCD表现,12人出现肝硬化、6人死亡、1人罹患肝母细胞瘤,尚未出现CTLN2患者。重症患者本病疑诊年龄、确诊年龄、开始饮食治疗年龄,以及发病到疑诊、确诊和开始饮食治疗的时间都明显大于或长于非重症患者。出生体重低和开始饮食治疗时间晚是重症患者出现的独立相关因素。结论:1.本研究发现CD存在1.7%的不外显率。2.NICCD存在多样的临床症状体征,以及复杂的生化、代谢组学、影像学和病理学改变,但这些临床特点都是非特异性的。3.本研究NICCD大多预后良好,但有5.2%（20/385）的患儿进展为FTTDCD,有3.1%（12/385）患者可能发展为肝硬化,另有1.6%（6/385）的患者死亡。4.出生体重低和饮食治疗时间晚,都会增加NICCD患儿发展为重症的风险。5.以上基于长程大队列的临床研究发现,深化了对NICCD表型特征的科学认识,对于本病诊治具有一定参考价值。目的:希特林缺陷导致的生长发育落后和血脂异常（FTTDCD）是近年提出的的一种新的希特林缺陷病（CD）临床表型,但其临床特征及相关因素均有待深入研究。本文探讨FTTDCD患者临床和实验室特征,并分析其可能相关因素,为本病的防治提供理论依据。方法:以2005年7月至2019年1月期间暨南大学附属第一医院儿科就诊并由基因分析确诊的30例FTTDCD患儿为研究组,以同期在我院确诊NICCD、规律门诊随访、且1岁后至少连续三次以上门诊随访没有发现生长发育落后和血脂浓度异常者31例为对照组,比较分析两组患儿在基因变异类型、症状、体征和临床转归,及其血液学、生化、代谢组学改变等方面的差异。进一步选取可能的相关因素进行多因素回归分析,研究FTTDCD形成的风险因素。结果:本文FTTDCD患儿确诊平均年龄27.78个月,主要临床表现有矮身材、低体重、肝大、脾大、肝硬化、高胆固醇血症、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和高低密度脂蛋白血症等。绝大部分（20/30,66.7%）FTTDCD患儿曾在婴儿期被确诊NICCD,但部分患儿（10/30,33.3%）婴儿期NICCD病史阴性。与对照组相比,FTTDCD组患儿出生体重（2658.97±416.21 vs 2982.26±349.18,P<0.01）、身长（48.05±1.99 vs 49.47±1.59,P=0.01）明显小于对照组,CD疑诊[4.78（2.52,9.06）vs 2.90（1.97,4.07）,P=0.02]、确诊[8.95（5.45,14.96）vs 4.70（3.70,9.57）,P<0.01]和开始饮食治疗年龄[4.37（2.35,9.18）vs 2.90（2.10,4.00）,P<0.05]都较大,其中出生体重低（OR=0.998,95%CI:0.996-0.999）和确诊CD年龄大（OR=1.135,95%CI:1.010-1.275）是FTTDCD发生的独立相关因素。FTTDCD患者首诊时生长落后（53.3%vs 0%,P<0.01）、血脂异常（60.0%vs 22.6%,P<0.01）、脾大（36.7%vs 6.5%,P<0.01）等阳性率更高,血常规分析红细胞计数（4.23±0.68 vs 4.71±0.36,P<0.01）、血红蛋白（112.44±16.25 vs 123.20±9.75,P<0.01）、红细胞压积（34.24±4.07vs 37.50±2.87,P<0.01）较低,而红细胞分布宽度标准差[40.60（37.80,49.75）vs37.70（36.57,39.75）,P=0.01]和变异系数[13.95（13.15,16.86）vs 13.20（12.70,14.60）,P=0.03]均较大;血生化丙氨酸氨基转换酶[29.15（19.75,77.25）vs 23.00（17.00,32.00）,P=0.03]、门冬氨酸氨基转换酶[45.50（36.00,153.25）vs 36.00（32.00,45.00）,P=0.01]、γ-谷氨酰转肽酶[33.00（14.75,92.00）vs 16.00（13.00,23.00）,P=0.01]、结合胆红素[2.60（1.18,20.80）vs 1.80（1.20,2.40）,P=0.04]、球蛋白（23.24±5.15 vs 19.55±3.17,P<0.01）、甘油三酯（1.84±0.87 vs 1.19±0.58,P<0.01）均较高,而胆碱酯酶（7461.94±3982.48 vs 9297.61±2075.91,P=0.03）、糖化血清蛋白（128.06±26.89 vs 149.73±27.22,P=0.01）、载脂蛋白A（1.34±0.51 vs 1.63±0.25,P=0.01）、白蛋白（43.23±6.95 vs 46.79±3.20,P=0.02）和白/球比较低（2.16±0.55 vs2.66±0.59,P<0.01）。本研究93.3%（28/30）的FTTDCD患者经积极饮食治疗后病情稳定或改善,但有少数患者（6.7%,2/30）病情加重死亡。结论:本研究大多数FTTDCD患儿是由NICCD进展而来,以生长发育落后、肝/脾大和血脂异常为主要临床特征。FTTDCD患者首诊时临床表现更重,实验室贫血和红细胞大小不均更明显,肝脏合成功能更差而胆汁淤积程度更重,且血脂代谢异常更明显,而CD疑诊、确诊及饮食治疗时间较晚,出生体重低和确诊CD时间晚是FTTDCD发生的独立相关因素。经积极饮食治疗,绝大多数FTTDCD患儿病情可获改善/稳定,仅少数患者预后不良。以上研究发现,为防治FTTDCD提供了重要理论依据。