【摘 要】
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炎症是一种临床上十分常见的疾病,一直以来都是研究的热门课题。炎症反应的主要表现为:局部的组织发生增生和渗出的想象,机体全身还伴有不同程度的代谢增强以及白细胞增多等现象,同时炎症反应也会促进包括癌症在内的各种疾病的发生。目前炎症治疗所选择的药物还是以甾体和非甾体类抗炎药为主,但是其严重的副作用必不可免地成为人们担心的问题,所以寻找新型高效且低毒的抗炎药物尤为重要。作为一种非常重要的药效团,3,5-二
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炎症是一种临床上十分常见的疾病,一直以来都是研究的热门课题。炎症反应的主要表现为:局部的组织发生增生和渗出的想象,机体全身还伴有不同程度的代谢增强以及白细胞增多等现象,同时炎症反应也会促进包括癌症在内的各种疾病的发生。目前炎症治疗所选择的药物还是以甾体和非甾体类抗炎药为主,但是其严重的副作用必不可免地成为人们担心的问题,所以寻找新型高效且低毒的抗炎药物尤为重要。作为一种非常重要的药效团,3,5-二芳基-4,5-二氢吡唑具有多种药理活性,尤其是抗炎活性。本课题以3,5-二芳基-4,5-二氢吡唑为母核,通过组合药效团的方法,将噻唑环部分引入二氢吡唑骨架并设计合成了两个系列共计53个化合物,所有的化合物均通过~1H NMR、13C NMR和HR-MS对结构进行了确证,其中个别化合物还通过X-射线单晶衍射技术确认了绝对构型。通过对LPS诱导的RAW264.7细胞中一氧化氮（NO）释放的抑制活性进行初步的构效关系（SAR）分析,化合物E14、E15、E16、E18、E20、E21、E23、E24、E26、E27均表现出了比阳性对照药物（吲哚美辛和地塞米松）更好的抗炎活性。我们选取了最优化合物E26进行了更深入的机制研究,结果表明,化合物E26能够显着抑制NO、白细胞介素-1β（IL-1β）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的产生并通过阻断MAPKs信号通路来抑制诱导型一氧化氮合酶（i NOS）和环氧化酶-2（COX-2）的表达。此外,在C57BL/6J小鼠中,化合物E26的体内给药显着改善了LPS诱导的败血症,并降低了多个器官的毒性。总之,这项研究表明化合物E26可能是治疗败血症的有前途的药物。接下来我们又对第二系列的25个化合物进行抗炎活性的探究。在LPS诱导的RAW264.7细胞模型中,F系列的所有化合物在10μM的浓度下均没有表现出明显的细胞毒性。除个别化合物外,大多数化合物都表现出了对于NO释放的显著抑制效果。对最优化合物F5的进一步机制研究结果表明,化合物F5可能通过调节MAPKs和NF-κB信号通路来抑制LPS诱导的炎症相关因子的表达,包括i NOS和COX-2、IL-1β、TNF-α和IL-6;同时上调SOD1、CAT、Foxo3a等蛋白水平,抑制活性氧ROS的产生,从而起到抗氧化和抗炎的作用。
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