中国北方汉族人群ZCWPW1基因多态性与迟发型阿尔茨海默病的关联性研究

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目的近几年来,大量的研究表明在阿尔茨海默病(Alzheimer disease,AD)的发病机理中,遗传因素占据不可或缺的地位,基因突变学说成为了人们研究的焦点。近期一项大型的包含两个阶段的关于AD全基因组关联性分析研究(genome-wide association study,GWAS)发现了除APP、PS1、PS2和APOE基因以外的11个新的基因与AD的发病风险具有相关性,ZCWPW1基因是其中一个风险基因。我们对ZCWPW1基因的相关文献进行了收集和整理,发现其与AD的相关性仅在高加索人群、西班牙人群中得到证实,但在中国汉族人群中是否也存在该种关联性不得而知。我们的研究旨在阐明ZCWPW1基因的多态性与迟发型阿尔茨海默病(Late-onset Alzheimer’s Disease,LOAD)在中国北方汉族人群中的相关性,并对其参与AD发病机制的途径进行分析,以为寻找新的AD治疗策略奠定理论基础。方法本研究采用病例-对照研究方法,遵循严格的纳入和排除标准,共收集了992例LOAD患者(病例组)和1358例健康人群(对照组)的大样本(两组研究对象的年龄、性别相匹配,种族为中国北方汉族人群)作为研究对象。通过一项关于LOAD的GWAS研究,选取了ZCWPW1基因的一个功能性位点rs1476679,应用聚合酶链反应-连接酶检测反应(PCR-LDR)技术对其进行了基因分型,应用改良的多路连接酶检测反应技术(i MLDR)对APOE进行了基因分型,用卡方检验和Logistic回归等统计方法分析其与LOAD的相关性。此外,我们还对82525例不同人种的人群个体进行了荟萃(Meta)分析,以进一步探讨ZCWPW1基因与LOAD的发病率在不同人群中的相关性。结果通过对样本进行详细的数据分析,提示ZCWPW1基因rs1476679多态性位点与LOAD具有密切相关性(基因型P=0.017,等位基因P=0.044)。在显性模型中,经Logistic回归分析去除混杂因素(年龄、性别、APOEε4)影响后,可得出rs1476679的最小等位基因(C等位基因)是降低LOAD发病风险的一个保护性因素(OR=0.779,95%CI=0.659-0.921,Pc=0.009)。进一步将样本进行APOEε4分层后,在APOEε4非携带者人群中,ZCWPW1基因rs1476679位点可分别在显性模型(OR=0.733,95%CI=0.607–0.884,Pc=0.006)及叠加模型(OR=0.820,95%CI=0.708–0.950,Pc=0.048)中降低LOAD的发病风险,说明ZCWPW1基因可作为一个独立性因素降低LOAD的发病率。此外,本研究进一步对近期ZCWPW1相关研究的原始数据进行整合,设计了一个包含82525个体的Meta分析,进一步确认了ZCWPW1基因功能性位点rs1476679可降低LOAD的患病率(OR=0.91,95%CI=0.89-0.94),这个结论与我们的研究结果相一致。结论我们的研究发现,在中国汉族人群中,ZCWPW1基因多态性与LOAD的发病风险密切相关,其可作为一独立的保护性因素降低LOAD的发病率。在此基础上,对于ZCWPW1基因及其区域内相关基因和位点的结构及生物学特性进行更深入的研究,以探讨ZCWPW1以何种途径或通路参与LOAD的发病机制,并以此为基础为LOAD的治疗策略提供一种新的思路。
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