[背景和目的]作为泌尿系统常见的恶性肿瘤,膀胱癌(bladder cancer)的诊断方法多种多样。膀胱镜检查和活检是诊断膀胱癌的最可靠的方法,但其为侵入性有创的检查手段、检查相对不便且价格较为昂贵,患者不易接受。尿细胞学检查(urine cytology)作为膀胱癌诊断和术后随访的主要方法之一,自1945年Papanicolaou和Marshall提出后,因其取材方便、制片简单及特异性高等优点,已广泛应用于临床实践中,但受传统细胞学(conventional cytology, CS)制片染色技术等因素的影响,其制备的涂片厚薄不一、有诊断意义的细胞较少且背景不清晰,导致了其对膀胱癌的敏感性较低。20世纪90年代末,液基细胞学(liquid-based cytology, LBC)技术的问世,使细胞学制片技术有了质的飞跃。该方法使用自动化标准化的制片程序降低了传统细胞学中涂片质量对于制片人员技术与经验的依赖,特殊的固定液降低细胞退化、去除尿液中粘液、白细胞和红细胞的干扰,富集有诊断意义的细胞,提高了涂片的质量。目前已被广泛应用于妇科宫颈癌的筛查,效果得到广泛的认可。在非妇科领域的应用研究近来得到了较广泛地开展,其中相关研究也报道了其在膀胱癌诊断中应用的前景。目的：1、尿液标本在膀胱癌诊断中的研究进展概述；2、比较南方医科大学南方医院124位疑似膀胱癌患者的尿液超柏氏液基细胞学检查与传统细胞学检查结果,探讨液基细胞学对膀胱癌的诊断价值。3、采用循证医学Meta分析方法评价液基细胞学和传统细胞学对膀胱癌诊断效能,进一步探讨液基细胞学对膀胱癌的诊断价值。[方法]1、尿液标本在膀胱癌诊断中的研究进展查找文献等相关资料对尿液标本在膀胱癌诊断中的研究进展及相关检查方法的诊断价值进行概述。2、超柏式液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的比较(南方医科大学南方医院)收集南方医科大学南方医院泌尿外科2015年5月到2016年2月间疑似膀胱癌的住院患者124例。所有患者均在膀胱镜检查和导尿等操作前,留取晨起第二次新鲜中段尿标本至少100 ml,平均分成两份,采用配对设计的方法随机进行超柏氏液基细胞学与传统细胞学的检查,根据病理检查结果这一“金标准”,分别计算液基细胞学与传统细胞学的敏感性、特异性等评估诊断效能的指标,以p小于0.05为差异有统计学意义,通过SPSS 20.0采用卡方检验的方式比较两者的各项指标。3、液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的Meta分析文献检索自建库至2015年12月的在线数据库,其中检索英文数据库包括：PubMed、EMBASE、Web of Science、The Cochrane Library;中文数据库包括CNKI数据库、万方资源数据库、维普期刊数据库。另外,各种可能相关的文献中参考文献仍纳入手工检索范围。分别以英文检索词：bladder cancer, bladder tumor, bladder neoplasm, bladder carcinoma, liquid-based cytology, autocyte prep, thin layer, thinprep, surepath, mono layer;中文检索词：膀胱肿瘤、膀胱癌、膀胱尿路上皮癌、膀胱移行细胞癌、液基细胞学。参考Cochrane协作网工作手册制定检索策略,检索所有比较液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的相关研究。根据制定好的纳入排除标准严格筛选文献。主要的统计学指标包括敏感性、特异性、误诊率、漏诊率、正确率、阳性似然比、阴性似然比、诊断比数比、综合受试者工作特征曲线下面积(the area under the curve, AUC)和Q*指数。对文献质量评价采用采用Cochrane协作网的诊断试验系统评价方法组学推荐的QUADAS (quality assessment of diagnostic accuracy studies)的质量评价工具。两名研究者收集结果均录入电脑并进行对比,若遇分歧则通过另一位专家来解决。采用Cochrane协作网提供的Meta-Disc 1.4和Revman 5.3软件进行数据统计与分析,对多个研究结果进行阈值效应检验、非阈值效应的异质性检验、敏感性分析评价Meta分析结果是否稳定可靠。[结果]1、尿液标本在膀胱癌诊断中的研究进展近年来尿液标本在膀胱癌诊断的研究主要包括了液基细胞学和尿液肿瘤标志物。其中液基细胞学是一种新的细胞学制片技术,在保持高特异性优点的同时能够提高细胞学涂片质量,在早期膀胱癌的诊断中较传统细胞学更有优势,但是对于其诊断膀胱癌敏感性是否高于传统细胞学仍存在争议；尿液肿瘤标志物因其高敏感性受到了广泛的关注,其中核基质蛋白22、膀胱癌抗原、免疫细胞荧光技术和荧光原位杂交技术已被美国食品药品监督管理局批准用于膀胱癌的检测,但目前的肿瘤标志物特异性不高；因而相关学者对于液基细胞学联合膀胱肿瘤标志物检测膀胱癌进行了相关研究,发现两者联合检测可以提高诊断敏感性,同时保持较高的特异性。2、超柏式液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的比较(南方医科大学南方医院)根据124例患者的最终病理结果和细胞学检查结果,我们的研究得到超柏氏液基细胞学对膀胱癌的敏感性(55.6%)和正确率(71.0%)均要明显优于传统细胞学的敏感性(24.7%)和正确率(58.0%),而两者的特异性、阳性预测值和阴性预测值则没有显著差异；在不同级别尿路上皮癌中,超柏氏液基细胞学对高级别尿路上皮癌的敏感性(84.6%)要显著高于其对低级别尿路上皮癌的敏感性(19.4%)；在肌层浸润性膀胱癌与非肌层浸润性膀胱癌中,超柏氏液基细胞学在前者的敏感性(75.8%)也要显著高于在后者的敏感性(29.2%)；超柏氏液基细胞学与传统细胞学在低级别尿路上皮癌的敏感性分别为19.4%和0.0%,在高级别尿路上皮癌的敏感性分别为84.6%和48.7%,在非肌层浸润性膀胱癌的敏感性分别为29.2%和0.0%,在肌层浸润性膀胱癌中的敏感性分别为75.8%和45.5%,各组中液基细胞学的敏感性均要显著优于传统细胞学。3、液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的Meta分析根据检索策略通过计算机和手工检索最终有5个研究纳入比较液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌的诊断价值。3.1液基细胞学对膀胱癌诊断价值的研究对纳入的研究进行阈值效应检验发现spearman相关系数为0.20,p值为0.75,结果提示不存在阈值效应,统计学异质性检验结果,为36.2%,p值为0.18,表明研究之间也不存在非阈值效应引起的异质性,合并效应量得液基细胞学的敏感性(66%)、特异性(98%)、阳性似然比(34.20)、阴性似然比(0.35)、诊断比数比(101)、SROC曲线下面积(0.83)、Q*指数(0.77)；结果提示液基细胞学对膀胱癌诊断效能中等。3.2液基细胞学与传统细胞学敏感性的的比较纳入研究中液基细胞学与传统细胞学敏感性分别为66.0%和52.2%。通过异质性检验结果示p=0.18,I2=36%,显示各研究间存在中度异质性,采用固定效应模型分析显示液基细胞学与传统细胞学敏感性有统计学差异(OR1.81,95%CI (1.28～2.57),p<0.05),进一步通过随机效应模型分析两者的敏感性仍有统计学差异,表明液基细胞学的敏感性要高于传统细胞学。3.3液基细胞学与传统细胞学特异性的比较纳入研究中液基细胞学与传统细胞学特异性分别为98.33%和99.07%。通过异质性检验结果示p=0.76,I2=0%,显示各研究间不存在异质性,采用固定效应模型分析显示液基细胞学与传统细胞学特异性无统计学差异(RD-0.01,95%CI (-0.02～0.01), p=0.29),剔除小样本的研究文献行敏感性分析,结果提示本研究结果可靠性好,液基细胞学与传统细胞学特异性差别无统计学意义。3.4液基细胞学与传统细胞学漏诊率的比较纳入研究中液基细胞学与传统细胞学漏诊率分别为34.39%和47.72%。通过异质性检验结果示p=0.18,I2=36%,显示各研究间存在中度异质性,采用固定效应模型分析显示液基细胞学与传统细胞学漏诊率有统计学差异(OR 0.55, 95%CI (0.39-0.78),p<0.05),进一步通过随机效应模型分析两者的漏诊率仍有统计学差异,表明传统细胞学的漏诊率要高于液基细胞学。3.5液基细胞学与传统细胞学误诊率的比较纳入研究中液基细胞学与传统细胞学误诊率分别为1.67%和0.93%。通过异质性检验结果示p=0.76,I2=0%,显示各研究间不存在异质性,采用固定效应模型分析显示液基细胞学与传统细胞学误诊率无统计学差异(RD 0.01,95%CI (-0.01-0.02), p=0.29)。剔除小样本的研究文献行敏感性分析,提示本研究结果可靠性好,液基细胞学与传统细胞学误诊率差别无统计学意义。3.6液基细胞学与传统细胞学正确率的比较纳入研究中液基细胞学与传统细胞学正确率分别为87.00%和82.87%。通过异质性检验结果示p=0.72,I20%,显示各研究间不存在异质性,采用固定效应模型分析显示液基细胞学与传统细胞学正确率有统计学差异(OR 1.40,95%CI (1.06-1.85), p=0.02),剔除小样本量的研究文献行敏感性分析,提示本研究结果可靠性好,液基细胞学的正确率要高于传统细胞学。3.7液基细胞学在不同级别尿路上皮癌中敏感性的比较纳入研究中有3个研究对液基细胞学在不同级别尿路上皮癌敏感性比较做了报道,其在低级别和高级别尿路上皮癌的敏感性分别为40.91%和74.58%。通过异质性检验结果示p=0.44,I2=0%,显示各研究间不存在异质性,采用固定效应模型分析显示液基细胞学在不同级别尿路上皮癌的敏感性有统计学差异(OR 0.15,95%CI (0.06～0.36),p<0.05),高级别尿路上皮癌的敏感性要高于低级别。[结论]1、尿液标本在膀胱癌诊断中的研究进展尿液标本在膀胱癌的检查中具有重要的作用,随着细胞学技术的不断改进和更加理想的尿液膀胱肿瘤标志物的发现,尿液标本在膀胱癌的无创性检查中将扮演更大的作用。其中液基细胞学技术在保持细胞学高特异性、提高涂片质量的同时,能够为后续的免疫组织化学检查等提供良好的标本,值得进一步研究推广。2、超柏式液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的比较在本临床研究中,超柏氏液基细胞学对膀胱癌的敏感性、正确率均要明显优于传统细胞学,而两者的特异性、阳性预测值和阴性预测值没有显著差异；超柏氏液基细胞学对高级别尿路上皮癌的敏感性要高于低级别尿路上皮癌,对肌层浸润性膀胱癌的敏感性要高于非肌层浸润性膀胱癌；超柏氏液基细胞学在低级别尿路上皮癌、高级别尿路上皮癌、非肌层浸润性膀胱癌和肌层浸润性膀胱癌的敏感性均要显著优于传统细胞学。超柏氏液基细胞学对膀胱癌的诊断价值高于传统细胞学,在膀胱癌的诊断中值得推广。3、液基细胞学与传统细胞学对膀胱癌诊断价值的Meta分析本Meta分析结果显示,液基细胞学对膀胱癌诊断效能中等；液基细胞学对膀胱癌的敏感性、正确率均要高于传统细胞学,而漏诊率要低于传统细胞学,同时在特异性与误诊率上两者无明显差异；液基细胞学对低级别尿路上皮癌的敏感性要低于高级别尿路上皮癌的敏感性。液基细胞学技术自动化、良好的制片质量的等优势提高其诊断效能,使其有望取代传统细胞学技术成为膀胱癌尿液细胞学诊断的首选方法。