研究背景：慢性肾脏病是一组由高血压、糖尿病、和各种炎症或代谢性病变所致的,以慢性进展性肾功能丧失为特征的疾病群,其极大地增加了发生心血管疾病、终末期肾脏病和其他并发症的风险而被认为是一种全球公共卫生问题。更好地了解健康人群肾功能下降的可控危险因素,早期发现和预防,有助于进一步减轻慢性肾脏病及其并发症带来的负担。代谢综合征,是一种以腹型肥胖、高血压、高甘油三酯血症、低高密度脂蛋白血症和血糖异常为特征的症状群,和发生糖尿病、心血管疾病,还有心血管死亡和全因死亡风险增加有关。尽管代谢综合征的病理机制仍不清楚,但其一个中心机制是胰岛素抵抗。由于经济发展和其带来的生活方式和饮食的改变,肥胖和代谢综合征在中国也越来越常见。然而,目前为止,在中国人群尤其是在健康人群进行的代谢综合征、胰岛素抵抗、肥胖和肾功能下降关联性的前瞻性研究很少,而且结论并不完全一致。所以,本课题旨在一个中国农村肾功能正常(估计肾小球滤过率,eGFR≥60mL/min/1.73m2)的成人队列中探索代谢综合征、胰岛素抵抗、体质指数和肾功能下降的关联性,并探索可能存在的修饰因子。研究目的：本课题通过第一章、在中国农村40岁以上肾功能正常人群中探讨代谢综合征、胰岛素抵抗和肾功能下降的关联性；通过第二章、在中国农村40岁以上肾功能正常人群中探讨体质指数和肾小球滤过率年下降速率的关联性。研究方法：研究人群来自在中国安徽安庆农村社区进行的代谢综合征研究项目,基线检查于2003-2005年完成。2011年,6,301名基线年龄≥40岁的研究对象受邀参加我们的随访研究,应答者有2,901名(46%)。应答者和非应答者的基线特征没有显著差异。本研究实施之前通过南方医院伦理委员会和安徽医科大学生物医药伦理委员会的同意。参加试验的每位受试者均签署了知情同意书。从2003-2005年已完成的流行病健康状况调查问卷中获取以下信息：1)年龄和性别等人口学资料；2)是否患慢性肾脏病、高血压、糖尿病、慢性呼吸道感染等既往病史；3)是否服用降压药、降糖药、降脂药等用药史；4)吸烟、饮酒、运动情况等生活习惯；5)受教育程度；6)家庭经济状况。从数据库中获取以下体格检查结果：1)身高、体重、腰围、臀围；2)测量坐位(静坐15分钟以后)收缩压、舒张压。从数据库中获取血清肌酐、甘油三酯、胆固醇、高密度脂蛋白、空腹血糖、胰岛素等血生化指标。详细的试验方法已发表。2011年随访进行流行病学健康调查问卷,调查内容同基线。同时留取研究对象空腹血样(空腹时间>12小时)进行血常规和血生化检测。体检当日收集研究对象空腹静脉血10ml分置到含有K3EDTA的抗凝管中(制备血浆)和非抗凝管中(获取血清),静置30分钟内离心(3000转/分钟),并冻存在-20℃冰箱。血清肌酐浓度的测定采用碱性磷酸酶法。血糖、总胆固醇、甘油三酯和高密度脂蛋白等使用日立7020全自动生化分析仪及配套试剂测定。肾小球滤过率根据慢性肾脏病流行病学协作组公布的公式进行估算,即肾小球滤过率=141×min(Scr/k,1)α×max(Scr/k,1)-1.209×0.993Age×1.018[if female]。其中,Scr为血清肌酐[mg/dL],κ男性为0.9,女性为0.7,α男性为-0.411,女性为-0.329,min代表Scr/k和1中的最小值,max代表Scr/k和1中的最大值。第一章：根据2009年美国国立心肺血液研究所、美国心脏协会和国际糖尿病联盟联合修订的定义,存在以下5条中的3条或以上则定义为代谢综合征：(1)腹型肥胖,男性腰围90cm或以上,女性腰围80cm或以上；(2)高甘油三酯血症,血清甘油三酯1.7mmol/L或以上；(3)低高密度脂蛋白血症,男性血清高密度脂蛋白小于1.Ommol/L,女性血清高密度脂蛋白小于1.3mmol/L；(4)血压升高,收缩压130mmHg或以上,或舒张压85mmHg或以上,或自述曾被诊断为高血压患者；(5)空腹血浆葡萄糖升高,空腹血浆葡萄糖5.6mmol/L或以上,或自述曾被诊断为糖尿病患者。胰岛素抵抗指数采用空腹血清胰岛素和空腹血浆葡萄糖稳态模式评估法的计算方法,即空腹血清胰岛素(uU/mL)×空腹血浆葡萄糖(mmol/L)/22.5.在我们队列中,我们计算了2,359名非糖尿病患者的胰岛素抵抗用于结果分析。本研究的主要终点为肾功能快速进展。根据2012年肾脏疾病：改善全球预后指南,肾功能快速进展的定义如下：肾小球滤过率分级下降同时伴随肾小球滤过率下降25%或以上,或肾小球滤过率每年持续下降超过5mL/min/1.73m2.肾小球滤过率分级为：1级,GFR≥90mL/min/1.73m2;2级,GFR60-89mL/min/1.73m2；3a级,GFR45-59mL/min/1.73m2;3b级,GFR30-44mL/min/1.73m2；4级,15-29mL/min/1.73m2;和5级,GFR<15mL/min/1.73m2。肾小球滤过率年下降为(基线肾小球滤过率-随访肾小球滤过率)／随访年。次要终点包括肾小球滤过率快速下降,定义为肾小球滤过率每年持续下降超过3mL/min/1.73m2,和新发慢性肾脏病,定义为随访肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2。采用多变量校正logistic回归方法分析代谢综合征、各个代谢综合征成分以及代谢综合征成分的数量对肾功能快速进展、肾小球滤过率快速下降和新发慢性肾脏病的作用。校正的基线变量包括年龄、性别、肾小球滤过率、吸烟状态、饮酒状态、总胆固醇水平和体力活动水平。第二章：根据香港的一项研究将体质指数分为低重(<19kg/m2)、正常体重(≥19且<23kg/m2)、超重(≥23且<27kg/m2)和肥胖(≥27kg/m2)。主要终点为肾小球滤过率年下降速率,即(基线肾小球滤过率-随访肾小球滤过率)/随访年。次要终点为肾功能快速进展和肾小球滤过率快速下降。采用多元线性回归或logistic回归方法分析体质指数作为连续性变量或分类变量和肾小球滤过率年下降速率、肾小球滤过率快速下降或肾功能快速进展的关联性。多元回归模型校正包括年龄、性别、基线估计肾小球滤过率、高血压、糖尿病、血脂异常(高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低高密度脂蛋白血症)、吸烟状态、饮酒状态和体力活动水平等基线变量。另外,我们还采用广义相加模型探索体质指数和肾小球滤过率年下降速率、肾小球滤过率快速下降或肾功能快速进展的非线性关联。本文采用两侧P值<0.05为统计学显著。本文所有分析采用R统计软件(http://www.R-project.org/)。研究结果：2,901名应答者中,66名在关键变量年龄或吸烟状态、饮酒状态、体力活动水平、血浆空腹血糖等协变量缺失,139名受试者基线估计肾小球滤过率<60mL/min/1.73m2.在分析中我们去除掉以上受试者,最后纳入分析的受试者有2,696名,其中男性1,423名,女性1,273名。2,696名受试者中,中位7.1年随访期间,估计肾小球滤过率的平均年下降速率为1.7±1.9mL/min/1.73m2/年,中位数为1.8mL/min/1.73m2/年；19.8%受试者发生肾小球滤过率快速下降,9.0%受试者发生肾功能快速进展和1.7%受试者发生慢性肾脏病。第一章：伴代谢综合征能增加发生肾功能快速进展、肾小球滤过率快速下降和慢性肾脏病的风险,优势比(95%可信区间)分别为1.77(1.25-2.52),1.54(1.17-2.04)和1.59(0.75-3.35)。随着代谢综合征成分数量的逐步增加,发生肾功能下降和肾小球滤过率快速下降的风险也逐级升高。从2个代谢综合征成分到3个成分,发生肾功能下降和肾小球滤过率快速下降的优势比呈明显跳跃性增加；和只伴≤1个代谢综合征成分的患者相比,伴≥4个代谢综合征成分的患者发生肾功能快速进展和肾小球滤过率快速下降的多变量校正优势比分别为1.91(1.05-3.46)和1.90(1.18-3.05)。并且,年龄和血清胆固醇水平可以修饰代谢综合征对肾功能快速进展和肾小球滤过率快速下降的作用。伴代谢综合征的较年老者(≥155岁)发生肾功能快速进展和肾小球滤过率快速下降的优势比分别为较年轻者(<55岁)的2.14(1.06-4.33)倍和1.95(1.06-3.57)倍。类似地,伴代谢综合征的高胆固醇血症患者(≥5.2mmol/L)发生肾功能快速进展和肾小球滤过率快速下降的优势比分别是正常胆固醇血症患者(<5.2mmmmo1/L)的2.26(1.07-4.78)倍和2.04(1.11-3.77)倍。在多变量校正模型中,代谢综合征的各个成分中血压升高和腹型肥胖是肾功能快速进展和肾小球滤过率快速下降的主要影响因素,优势比范围为1.26(0.96-1.67)到1.51(1.02-2.24)。去除基线高血压患者并没有显著改变代谢综合征和肾功能快速进展的关联性(n=1,987；OR=1.65；95%可信区间=0.99-2.75)；然而,代谢综合征和肾小球滤过率快速下降的关联性变弱且不显著,优势比为1.38(0.91-2.10)。而去除基线糖尿病患者没有显著改变代谢综合征和肾功能快速进展(n=2,605;OR=1.86;95%可信区间=1.30-2.67)或肾小球滤过率快速下降(1.57；1.17-2.09)的关联性。经过对数转换的胰岛素抵抗指数本身和发生肾功能快速进展的风险没有关联；而校正完代谢综合征后,本来和发生肾小球滤过率快速下降风险的显著相关性也不复存在。然而,进一步校正胰岛素抵抗指数,代谢综合征和发生肾功能快速进展或肾小球滤过率快速下降的风险仍然显著相关。第二章：体质指数每升高1kg/m2,估计肾小球滤过率年下降速率增加0.05(95%可信区间：0.03-0.08)mL/min/1.73m2/年；而发生肾小球滤过率快速下降和肾功能快速进展的优势比分别为1.05(1.01-1.09)和1.05(0.99-1.09)。和正常体重者相比,超重者估计肾小球滤过率年下降速率增加0.33(95%可信区间：0.18-0.47)mL/min/1.73m2/年；而发生肾小球滤过率快速下降和肾功能快速进展的风险显著增加,优势比分别为1.52(1.20-1.93)和1.39(1.01-1.91)。而低体重者或肥胖者和正常体重者相比肾小球滤过率年下降速率没有显著差异,发生肾小球滤过率快速下降和肾功能快速进展的风险均没有显著差异。采用广义相加模型回归分析方法,我们观察到体质指数和肾小球滤过率年下降速率、肾小球滤过率快速下降和肾功能快速进展呈“S”型关系。当体质指数在19-27kg/m2范围时,体质指数和肾小球滤过率年下降速率呈正相关关系(β2为0.09；95%可信区间为0.05到0.12),而当体质指数在<19(β1为-0.21；95%可信区间为-0.45到0.02；β2vs β1：P<0.01)或>27kg/m2(β3为-0.24；95%可信区间为-0.48到0.00；β2vs β1：P<0.01)范围时,体质指数和肾小球滤过率年下降速率呈负相关趋势,然而这种趋势未能达到统计学显著。结论：1)中国农村正常肾功能成人,代谢综合征,而不是胰岛素抵抗和发生肾功能下降风险存在关联性；较年老和高胆固醇血症对代谢综合征和肾功能下降的关联性有不利的修饰效应。2)中国农村正常肾功能成人体质指数和肾小球滤过率年下降速率呈“S”型关系。