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关于NMDAR依赖的AMPAR介导的长时程增强（LTP）和减弱（LTD）以及相关机制已有大量的文献报道,而且经典的观点认为NMDAR的主要作用是促发LTP和LTD,而LTP/LTD的维持期,突触反应的增强或减弱主要依靠突触内AMPAR的功能改变,以及受体数量和亚单位成分的改变,但是关于NMDAR受体本身介导的LTP/LTD(LTPNMDA/LTDNMDA)的机制鲜有文章介绍。因此我们感兴趣的是,NMDAR是否也介导产生LTP及LTD,它的机制是什么呢?在本论文中我们运用全细胞膜片钳技术探讨了大鼠海马脑片上Schaffer侧支-CA1区突触部位NMDAR介导的LTP/LTD的受体转运和表达机制。主要实验结果如下:1.海马Schaffer侧支-CA1区锥体神经元突触部位存在NMDAR介导的LTP/LTD在急性制备的海马脑片上,我们首先发现LTP诱导参数引起NMDAR介导的EPSCs（兴奋性的突触后电流）缓慢增加,大约在诱导后20分钟左右NMDAR的EPSCs幅度才达到峰值然后逐渐稳定下来,而AMPAR介导的EPSCs在相同的LTP诱导参数给出后幅度立刻达到峰值,然后逐渐稳定。灌流MDAR抑制剂AP5（100μM）和广谱的代谢性谷氨酸受体（mGluR）抑制剂MCPG（0.25μM）后,MDAR介导的EPSCs在LTP诱导参数给出后没有增强,在突触后的神经元内（通过在记录电极内给药）加入Ca2+螯合剂BAPTA（15 mM）,也抑制了NMDAR介导的EPSCs的增强。我们接着发现给完LTD诱导参数后,NMDAR介导的EPSCs被抑制,这种抑制类似于AMPAR介导的LTD,并且幅度立刻达到最低值,然后缓慢上升达到稳定值。同样AP5、MCPG和BAPTA也抑制了NMDAR介导的EPSCs的减弱。这些结果表明,在海马Schaffer侧支-CA1区锥体神经元突触部位存在NMDAR介导的LTP/LTD,而且NMDAR介导的突触可塑性的维持或触发需要MDAR和mGluR参与,同时还依赖突触后细胞内Ca2+浓度的增加。2.NMDAR的转运参与调节其介导的LTP/LTD为了进一步探讨NMDAR介导的LTP/LTD的表达机制,在本实验中,我们通过记录电极在突触后的神经元内加入SNARE蛋白依赖的胞吐抑制剂破伤风毒素（Tetanus toxin）,发现该处理抑制NMDAR介导的EPSCs的增强,与之相反,突触后给予dynamin依赖的非特异性胞吞抑制剂GDPβs,明显增强NMDAR介导的EPSCs,突触后给予另一种更特异的胞吞抑制剂D15也产生同样效果,这充分说明在LTP诱导参数给出后,有更多的NMDAR插入到突触后,从而导致其介导的EPSCs的增强。与之不同的是胞吞和胞吐抑制剂基本不影响LTD诱导参数引起的NMDAR EPSCs的抑制。因此在海马Schaffer侧支-CA1区锥体神经元突触部位NMDAR介导的LTD和LTP具有不同的转运机制。LTP诱导参数促进了NMDAR插入到突触突触内并固定,形成LTPNMDA。而LTDNMDA有可能是通过其它机制包括改变NMDARs在突触内外的快速相互交换实现的。3.钙离子依赖的肌动蛋白actin解聚的调节参与了LTPNMDA/LTDNMDA上面我们提到LTPNMDA/LTDNMDA具有不同受体转运机制,为了更详细的了解二者机制的不同,我们在突触后的神经元内加入actin解聚剂（Latruculin B）和稳定剂（Phalloidine）,结果显示稳定剂明显增强了LTPNMDA,而解聚剂则抑制LTPNMDA。相反地,解聚剂不影响LTDNMDA,而稳定剂导致LTDNMDA无法诱出。这些数据表明钙离子依赖的actin解聚的双向调节参与了LTPNMDA/LTDNMDA。4.LTPNMDA/LTDNMDA中伴随着NR2亚单位成分的转换我们在诱导NMDAR介导的LTP/LTD时发现随着LTPNMDA/LTDNMDA的诱导成功突触内NMDAR亚单位的成分也发生了改变。LTPNMDA中NR2A/NR2B比值变大,NMDAR的decay time（电流衰减时间τ）变短,相反LTDNMDA中NR2A/NR2B比值变小,NMDAR的decay time变长。这些结果结合以上受体转运结果表明NMDAR介导的LTP促进更多含NR2A的NMDAR插入突触内,而LTD则导致突触内含NR2B的NMDAR相对增加。总之,我们的研究表明亚单位特异的NMDAR受体转运和钙离子依赖的actin解聚的不同调节是造成LTPNMDA/LTDNMDA分子机制差异的重要原因。